Algorithmes d’investigation, de traitement et de suivi du cancer du poumon

I. Rédaction
I.I Auteurs

Auteurs

Professionnels scientifiques, Unité d’évaluation en cancérologie, Direction des services de santé, INESSS

M. Gino Boily, Ph. D.
Mme Camille Lehuédé, Ph. D.
Mme Valérie Hindié, Ph. D.
 

Avec la collaboration de :

Dre Nicole Bouchard, pneumologue, CHUS - Hôpital Fleurimont

Dre Anne Dagnault, radio-oncologue, CHU de Québec - Université Laval

Dre Catherine Labbé, Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec - Université Laval

Dr George Rakovich, Chirurgie générale et thoracique, Hôpital Maisonneuve-Rosemont

 

Direction scientifique

Mme Catherine Truchon, Ph. D., MSc. Adm., directrice, Direction des services de santé (à partir du 3 février 2020), INESSS

Dre Michèle de Guise, M. D., FRCPC, directrice, Direction des services de santé (jusqu'au 3 février 2020), INESSS

Coordination scientifique

M. Jim Boulanger, Ph. D., coordonnateur scientifique de l’Unité d’évaluation en cancérologie, Direction des services de santé, INESSS

 

Pour citer ce document : Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) et Groupe d’étude en oncologie du Québec (GEOQ). Algorithme : Cancer du poumon.

Rédigé par Gino Boily, Camille Lehuédé, Valérie Hindié et Jim Boulanger, Qc: INESSS et GEOQ; 2020.

L’INESSS et le GEOQ remercient les membres de leur personnel qui ont contribué à l’élaboration du présent document.

Programmation Web  : Créations Touché Inc. et GEOQ
Révision linguistique : Révision Littera Plus
Soutien documentaire : Flavie Jouandon
 

I.II Déclaration de conflits d'intérêts

Aucun conflit à déclarer

Responsabilité

L’INESSS assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu du présent document. Les conclusions et les recommandations qu’il contient ne reflètent pas forcément les opinions des lecteurs externes ou celles des autres personnes consultées aux fins de son élaboration.

II. Introduction

Il est estimé qu’au cours de l’année 2019, 220 400 Canadiens recevront un diagnostic de cancer et que 82 100 en mourront [1]. Le cancer du poumon et des bronches (poumon), le cancer du sein, le cancer de la prostate et le cancer colorectal représentent la moitié des nouveaux cas de cancer diagnostiqués. 

Données épidémiologiques canadiennes ou québécoises
Selon les prévisions de la société canadienne du cancer pour 2019, 8 900 nouveaux cas de cancer du poumon auront été diagnostiqués au Québec (29 300 au Canada) et 6 600 décès auront été enregistrés (21 000 au Canada) [1]. Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer: il entraîne plus de décès chez les Canadiens que les trois autres principaux types de cancers combinés. Le Québec compte parmi les provinces où le taux d’incidence et le taux de mortalité normalisé selon l’âge sont les plus élevés au Canada.

Description succincte de la maladie 

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente environ 85 % des cancers du poumon et le cancer du poumon à petites cellules, environ 15 %. Les CPNPC se subdivisent en trois sous-types histologiques : l’adénocarcinome (40 % de tous les cancers du poumon), le carcinome épidermoïde (25 % à 30 %) et le carcinome à grandes cellules (10 % à 15 %) [2]. Au Canada, environ la moitié des patients atteints d’un CPNPC sont diagnostiqués au stade métastatique (stade IV [métastatique] : 47,1 %, stade III : 19 %, stade II : 9,1 %, stade I : 23,1 %; données excluant le Québec) [3]. Les taux de survie nette à 5 ans et à 10 ans, tous stades confondus, sont respectivement 19 % et 13 % (données excluant le Québec) [3]. Pour les patients atteints d’une maladie métastatique, le taux de survie relative ajusté selon l’âge à 2 ans est d’environ 10 % (entre 7,6 % et 13 %, selon la province) [4].

Les symptômes les plus fréquents associés au cancer du poumon sont la toux, une douleur thoracique qui s’intensifie à la respiration et à la toux, l’essoufflement, la fatigue, les infections broncho-pulmonaires récurrentes, la perte de poids et d’appétit [5, 6].

Références
1.

Société canadienne du cancer (SCC). Statistiques canadiennes sur le cancer 2019. Toronto, ON : SCC; 2019. Disponible à http://www.cancer.ca/~/media/cancer.ca/CW/cancer%20information/cancer%20101/Canadian%20cancer%20statistics/Canadian-Cancer-Statistics-2019-FR.pdf?la=fr-CA

2.

American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? 2019  28 février 2019]; Available from: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

3.

Société canadienne du cancer (SCC). Statistiques canadiennes sur le cancer - Rapport spécial de 2018. Toronto (ON); 2018. Disponible à: cancer.ca/Canadian-Cancer-Statistics-2018-FR.

4.

Chadder J, et al. A first look at relative survival by stage for colorectal and lung cancers in Canada. Curr Oncol 2016; 23(2): 119-24.

5.

Bradley SH, Kennedy MPT, and Neal RD. Recognising Lung Cancer in Primary Care. Adv Ther 2019; 36(1): 19-30.

6.

Cancer pulmonaire Canada. Un guide pour les patients sur le cancer du poumon. 2017. Disponible à: http://www.lungcancercanada.ca/LungCancerCanada/media/Documents/Un-Guide-Pour-Les-Patients-Sur-Le-Cancer-Du-Poumon-2017.pdf

II.I Algorithme de traitement

Les différents algorithmes proposés sont destinés à faciliter la prise de décisions concernant les soins en cancer, par les médecins, les infirmières et les pharmaciens. Dans un premier temps développés sous la forme d'un document PDF, les algorithmes sont maintenant présentés dans un format Web. Ce dernier favorise une mise à jour qui tient compte des récents développements pour la prise en charge du cancer. L'enrichissement des algorithmes se fait désormais selon un processus continu fondé sur l'examen critique des meilleures données probantes disponibles et sur l'élaboration de recommandations avec la participation des experts du Québec dans le domaine du cancer.

II.II Navigation

Le contenu est divisé en trois sections. D’abord, des algorithmes décisionnels sont présentés (section 1). Ceux-ci regroupent différents liens cliquables (écriture en bleu) qui permettent d’avoir accès aux recommandations rapportées par thématique (section 2). Enfin, la troisième et dernière section présente une synthèse des principales données probantes disponibles et des éléments de discussion qui soutiennent les algorithmes et les recommandations formulées (section 3). Cette section permettra au lecteur d’évaluer la qualité et l’impact clinique des données probantes qui appuient certaines des recommandations.

Des liens cliquables placés à la fin des recommandations (section 2) avec la mention « détails » permettent de faire le pont vers la synthèse des données (section 3). L’absence de cette mention signifie qu’une synthèse des données appuyant la recommandation n’a pas été préparée. Ainsi, à partir d’une thématique dans un algorithme, il est possible de naviguer rapidement entre chacune des sections.

Les recommandations proposées sont modulées par les meilleures données probantes disponibles et elles ne prennent pas en considération les aspects se rapportant aux retombées sur le système de santé (économiques et organisationnels).

Les modifications apportées au contenu  lors des mises à jour seront identifiées par une étiquette visuelle « Mises à jour » et seront regroupées à la section Mises à jour au début de l’algorithme afin de les repérer facilement.

II.III Méthodologie

Un résumé des différentes étapes de réalisation de l’algorithme est présenté ici.

Mises à jour
Tableaux des médicaments

Nouvelles listes des médicaments d’exception de la RAMQ (en date du 3 février 2021).

Résumé des nouveautés (2 décembre 2020)

Algorithme Médicament Type de modification
CPNPC métastatique, ROS1 réarrangé Entrectinib VT reconnue par l'INESSS

CPNPC métastatique, non épidermoïde, EGFR et ALK de type sauvage
PD-L1 ≥ 50 % et PD-L1 < 50 %

Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie En cours d'évaluation par l'INESSS
CPNPC métastatique, épidermoïde
PD-L1 ≥ 50 % et PD-L1 < 50 %
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie En cours d'évaluation par l'INESSS
CPNPC métastatique, ALK réarrangé Brigatinib En cours d'évaluation par l'INESSS
CPNPC métastatique, mutation V600E BRAF  Dabrafénib + tramétinib En cours d'évaluation par l'INESSS

Médicaments utilisés pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique selon l'intention de traitement 

(02 décembre 2020)

Liste des médicaments d'exception : indication, statut d'évaluation et remboursement au Québec

(02 décembre 2020)

Algorithmes

Investigation d'un nodule pulmonaire suspect

(02 décembre 2020)

Investigation d'une masse pulmonaire suspecte 

(02 décembre 2020)

Investigation des ganglions du médiastin

(02 décembre 2020)     

Investigation et stadification

Nouvelle mise à jour de la section entière

(02 décembre 2020)

Dépistage

Mise à jour en cours

Pathologie

Mise à jour en cours

Traitement des métastases cérébrales

Mise à jour en cours

1. Algorithmes
1.1 Trajectoires d'investigation, de traitement et de suivi
1.2 Algorithmes de dépistage du cancer du poumon

En cours

1.3 Algorithmes d'investigation d'un nodule ou d'une masse pulmonaire
1.3.1 Investigation d'un nodule pulmonaire suspect

1 En présence de nodules multiples, le nodule le plus suspect est celui évalué.
2 La TEP n’est pas indiquée pour l’investigation d’un nodule solide de taille < 8 mm, d’un nodule mixte dont la composante solide est < 8 mm ou d’un nodule en VDP. Si la suspicion est forte à la TDM, la TEP est utile pour le bilan d’extension.
3 Certaines tumeurs peuvent ne pas capter le FDG-18 (p. ex. certains types d’adénocarcinome, tumeur neuroendocrine). Une biopsie pourrait être envisagée.

1.3.2 Investigation d'une masse pulmonaire suspecte

1 En présence d’une maladie métastatique franche, la TEP-TDM est omise.
2 En présence d’une maladie métastatique franche, si l’accès aux métastases est difficile, la biopsie du médiastin par EBUS est une bonne option.

1.3.3 Investigation des ganglions du médiastin
1.4 CPNPC, stade I et II ou stade III découvert per-opératoire

1 Réfère à l’incapacité du patient à tolérer la chirurgie.
SABR : radiothérapie stéréotaxique d’ablation (stereotactic ablative radiation therapy)

1.5 CPNPC, stade IIIA (confirmé pré-op) (T1-2N2, T3N1-2, T4N0-1) et stade IIIB (T1-4N3, T4N2)
1.6 CPNPC de type pancoast (confirmé pré-op)
1.7 CPNPC, stade IV, métastase cérébrale unique synchrone ou multiples (M1)
1.8 CPNPC métastatique, avancé ou inopérable
         Biomarqueurs dont les médicaments associés sont inscrits aux listes des médicaments au Québec

1 Autres: carcinomes à grandes cellules et NOS (Not Otherwise Specified)
2 La détermination du statut EGFR, ALK et ROS1 n’est pas recommandée en routine mais est suggérée chez le patient non fumeur ou fumeur léger.

1.8.1 CPNPC métastatique, EGFR muté
          Inscrit aux listes des médicaments au Québec
          Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

L'osimertinib est le traitement à privilégier.
Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
Sauf si contre-indication.
Expression de PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales.
La durée maximale de traitement est de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.

1.8.2 CPNPC métastatique, ALK réarrangé
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
        Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 L’alectinib est le traitement à privilégier.
2 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
3 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles
.

1.8.3 CPNPC métastatique, ROS1 réarrangé
  : Inscrit aux listes des médicaments pour cette indication au Québec
  : Valeur thérapeutique reconnue par l’INESSS, surseoir à la décision du ministre, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
2 Un traitement systémique, qui comprend une chimiothérapie ou une immunothérapie, a pu être donné avant la découverte d'un réarrangement de ROS1.

1.8.4 CPNPC métastatique, non épidermoïde, EGFR et ALK de type sauvage ou inconnus, PD-L1 ≥ 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
        Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
4 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
5 En présence de maladie stable ou de réponse tumorale après 4 cycles de chimiothérapie, le sel de platine est arrêté, le pembrolizumab et le pemetrexed sont continués.
6 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.

1.8.5 CPNPC métastatique, épidermoïde, PD-L1 ≥ 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
4 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
5 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.

1.8.6 CPNPC métastatique, non épidermoïde, EGFR et ALK de type sauvage ou inconnus, PD-L1 < 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
        Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

 

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 En présence de maladie stable ou de réponse tumorale après 4 cycles de chimiothérapie, le sel de platine est arrêté, le pembrolizumab et le pemetrexed sont continués.
4 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
5 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
6 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.
7 Expression de PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales.

1.8.7 CPNPC métastatique, épidermoïde, PD-L1 < 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
4 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
5 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.
6 Expression de PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales.

1.9 Médicaments utilisés pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique selon l’intention de traitement

 Statuts de remboursement provenant des listes des médicaments d’exception de la RAMQ (en date du 03 février 2021).

Intention

Non épidermoïde

Épidermoïde

EGFR muté

ALK réarrangé

ROS1 réarrangé

BRAF mutation V600

EGFR type sauvage
ALK type sauvage

EGFR type sauvage
ALK type sauvage

 1ère

Osimertinib

Alectinib

Crizotinib

Traitement systémique

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 50 %)

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 50 %)

 

Géfitinib

Crizotinib

Traitement systémique

Dabrafénib/
Tramétinib

Pembrolizumab
(+ pemetrexed + platine)

Pembrolizumab
(+ carboplatine + paclitaxel)

 

Afatinib

Ceritinib

Entrectinib  

Chimiothérapie

Pembrolizumab
(+ carboplatine + nab-paclitaxel)

 

Erlotinib

Brigatinib    

Atézolizumab
(+ bévacizumab + paclitaxel + carboplatine)

Chimiothérapie

 

Dacomitinib

     

Atézolizumab
(+nab-paclitaxel + carboplatine)

Nivolumab
(+ ipilimumab + chimiothérapie)

 

        Nivolumab
(+ ipilimumab + chimiothérapie)
 

 

       

Bévacizumab
(+ chimiothérapie)

 

 Entretien

       

Pemetrexed

 

 

       

Pembrolizumab
(+ pemetrexed)

 

  2ème

Osimertinib1

Crizotinib

Chimiothérapie

Dabrafénib/
Tramétinib

Nivolumab

Nivolumab

 

Chimiothérapie

Céritinib

Crizotinib

 

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 1 %)

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 1 %)

 

 

Alectinib

Entrectinib  

Atézolizumab

Atézolizumab

 

 

Chimiothérapie

   

Chimiothérapie

Chimiothérapie

 

 

Lorlatinib

     

Afatinib

   

Brigatinib

       

 3ème et plus

Chimiothérapie

Chimiothérapie

   

Chimiothérapie

Chimiothérapie

 

Nivolumab

Lorlatinib

       
 

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 1 %)

         
 

Atézolizumab

         
 

ALK : Anaplastic lymphoma kinase; EGFR : Epidermal growth factor receptor; PD-L1 : Programmed death-ligand; ROS1 : ROS proto-oncogene 1.
1.Si la tumeur présente la mutation T790M.

  Légende :
   : Inscrit aux listes des médicaments pour cette indication au Québec
   : Valeur thérapeutique reconnue par l’INESSS, surseoir à la décision du ministre, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : En cours d’évaluation à l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Valeur thérapeutique non reconnue par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
1.10 Liste des médicaments d’exception : indications, statut d’évaluation et remboursement au Québec

 selon les listes des médicaments d'exception de la RAMQ (en date du 3 février 2021)

Médicaments

Extrait d’avis au ministre

Décision

INESSS

Statut au Québec*

Immunothérapie

Atézolizumab (TECENTRIQMC)

Extrait d’avis
(8 août 2018)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

2ème-3ème intention

 

 

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie à base d’un sel de platine. De plus, chez les personnes dont la tumeur présente une mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, le cancer doit également avoir progressé malgré l’administration d’un ITK de l’EGFR ou de l’ALK; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Il est à noter que l’atézolizumab n’est pas autorisé à la suite d’un échec avec un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

 

En association avec le bévacizumab, le paclitaxel et le carboplatine pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde métastatique chez les patients adultes n’ayant pas d’aberrations génomiques tumorales du gène R-EGF ou ALK et n’ayant jamais reçu de chimiothérapie systémique pour le CPNPC non épidermoïde métastatique.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

 

En association avec le nab-paclitaxel et le carboplatine pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde métastatique chez les patients adultes n’ayant pas d’aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou AL

Durvalumab (IMFINZIMC)

Extrait d’avis
(13 mars 2019)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

Consolidation post-chimioradio-thérapie  administrée en intention curative

 

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé et inopérable, chez les personnes :

  • dont la maladie n’a pas progressé après une chimioradiothérapie à base d’un sel de platine; et
  • dont le traitement de chimioradiothérapie antérieur s’est terminé au cours des 6 dernières semaines; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST confirmée par imagerie.
La durée maximale du traitement est de 12 mois

Nivolumab (OPDIVOMC)

Extrait d’avis
(19 août 2016)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

2ème-3ème intention

En monothérapie pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie à base d’un sel de platine. De plus, chez les personnes dont la tumeur présente une mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, le cancer doit également avoir progressé malgré l’administration d’un ITK de l’EGFR ou de l’ALK; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Il est à noter que le nivolumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1, si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Évaluation en cours

Évaluation en cours

À venir

 

En association avec l’ipilimumab et deux cycles de chimiothérapie à base de platine, pour le traitement du CPNPC métastatique ou récurrent.

Pembrolizumab (KEYTRUDAMC)

Extrait d’avis
(18 août 2017)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

 

 

En monothérapie, pour le traitement de 1ère intention du CPNPC au stade métastatique, chez les personnes :

  • dont la tumeur ne présente pas de mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est d’au moins 50 %; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Les autorisations sont données pour une durée maximale totale du traitement de 24 mois.

Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes :

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1, si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Extrait d’avis
(8 mai 2019)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En association avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base d’un sel de platine, pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde au stade métastatique, chez les personnes :

  • dont la tumeur ne présente pas de mutation activatrice de la TK de l’EGFR ni de réarrangement du gène ALK; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

La durée maximale du traitement est de 24 mois.

Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement. La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Extrait d’avis
(11 septembre 2019)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En association avec le carboplatine et le paclitaxel, pour le traitement de première intention du CPNPC épidermoïde au stade métastatique, chez les personnes dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

La durée maximale du traitement est de 24 mois.

Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes :

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement. La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

2ème-3ème intention

Extrait d’avis
(16 décembre 2016)

Avis de refus - aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie à base d’un sel de platine. De plus, chez les personnes dont la tumeur présente une mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, le cancer doit également avoir progressé malgré l’administration d’un ITK de l’EGFR ou de l’ALK; et
  • dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est d’au moins 1 %; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. La durée maximale totale du traitement est de 24 mois.

Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes :

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite d’un échec avec un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

Anticorps monoclonal anti-EGFR

Necitumumab
(PORTRAZZAMC)
1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

En association avec la gemcitabine et le cisplatine, pour le traitement des patients atteints d’un CPNPC épidermoïde au stade local avancé ou métastatique qui n’ont reçu aucune chimiothérapie antérieure pour cette maladie. Les patients dont la maladie est au stade local avancé doivent être considérés comme inopérables ou inadmissibles à subir une chirurgie curative.

ITK ciblant l’EGFR

Afatinib
(GIOTRIFMC)

Extrait d’avis
(2 juin 2014)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

 

En monothérapie pour le traitement de 1ère intention des personnes atteintes d’un CPNPC métastatique, présentant une mutation activatrice de la TK de l’EGFR et dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

2ème intention

Extrait d’avis
(1er février 2018)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas ajouter une indication

Traitement de 2ème intention, après l’échec d’au moins une chimiothérapie à base de sels de platine, du CPNPC d’histologie épidermoïde au stade localement avancé ou métastatique.

Dacomitinib (VIZIMPROMC)

Extrait d’avis
(10 avril 2019)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

Traitement de 1ère intention des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de mutations activatrices de l’EGFR.

Erlotinib
(TARCEVAMC)

Extrait d’avis
(1er février 2006)

Médicaments d’exception – ajouts de nouveaux médicaments dans les 2 listes

Inscrire à la liste des médicaments d’exception

2ème-3ème intention

Traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • qui ont eu un échec à une thérapie de 1ère intention et qui ne sont pas éligibles à une autre chimiothérapie, ou qui ont eu un échec à une thérapie de 2ème intention; et
  • qui ne présentent pas de métastase cérébrale symptomatique; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 3.        

La durée maximale de chaque autorisation est de quatre mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

L’erlotinib n’est plus prescrit au Québec pour cette indication si EGFR négatif

Entretien

Extrait d’avis
(3 octobre 2011)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Ne pas ajouter une indication

Traitement d’entretien en monothérapie pour les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, dont l’état est stable après 4 cycles de chimiothérapie standard de 1ère intention à base de sels de platine.

L’erlotinib n’est pas utilisé au Québec pour cette indication.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

En monothérapie comme traitement de 1ère intention chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé (stade III b, non susceptibles de répondre à un traitement curatif) ou métastatique (stade IV) et présentant des cellules porteuses de mutations de l’EGFR.

Géfitinib (IRESSAMC)

Extrait d’avis
(23 novembre 2011)

Ajout aux listes des médicaments d’exception – conditionnel

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

Traitement de 1ère intention des personnes atteintes d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, présentant une mutation activatrice de la TK de l’EGFR et dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir l’évidence d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

Osimertinib (TAGRISSOMC) Extrait d’avis
(12 décembre 2018)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

Traitement de 1ère intention des personnes atteintes d’un CPNPC localement avancé non résécable ou métastatique, présentant une mutation activatrice de la TK de l’EGFR et dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes subséquentes, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie

2ème intention

Extrait d’avis
(1er juin 2017)

Avis de refus d’inscription aux  listes des médicaments – à moins que certaines conditions ne soient respectées – critères économiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

Traitement du CPNPC au stade localement avancé, non résécable ou métastatique, porteur de la mutation T790M de l’EGFR, chez les personnes :

  • dont la maladie a progressé pendant ou à la suite d’un traitement avec un ITK de l’EGFR; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

ITK ciblant l’ALK

Alectinib (ALECENSAROMC)

Extrait d’avis
(5 septembre 2018)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exceptions – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

 

 

En monothérapie, pour le traitement de 1ère intention du CPNPC localement avancé non résécable ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

2ème intention

 

 

Extrait d’avis
(1er juin 2017)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC localement avancé non résécable ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le cancer a progressé malgré l’administration du crizotinib, à moins d’une intolérance sérieuse; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

Brigatinib (ALUNBRIGMC)

Extrait d’avis
(10 juillet 2019)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas inscrire aux listes des médicaments

2ème intention

 

En monothérapie pour le traitement du CPNPC ALK+ métastatique chez des patients adultes dont la maladie avait progressé lors d’un traitement par le crizotinib (inhibiteur de l’ALK) ou qui ont présenté une intolérance au crizotinib.

1ère intention

Évaluation en cours

Évaluation en cours

À venir

 

Traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique et qui présente un réarrangement du gène ALK.

Céritinib (ZYKADIAMC)

Extrait d’avis
(1er juin 2017)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

2ème intention

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé non résécable ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le cancer a progressé malgré l’administration du crizotinib, à moins d’une intolérance sérieuse; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

En monothérapie, pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique.

Crizotinib (XALKORIMC)

Extraits d’avis
(1er février 2016)

Avis d’ajout d’une indication reconnue aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Ajouter une indication

1ère intention

En monothérapie, pour le traitement de 1ère intention du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

2ème intention

 

 

Extrait d’avis
(3 février 2014)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie de première intention à base d’un sel de platine, à moins d’une contre-indication ou d’une intolérance sérieuse; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

Lorlatinib
(LORBRENAMC)

Extrait d'avis (8 janvier 2020)

Avis de refus - valeur thérapeutique

Ne pas inscrire aux listes des médicaments

2ème-3ème intention

En monothérapie pour le traitement du CPNPC métastatique ALK-positif, métastatique chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d’un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d’ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d’un traitement par céritinib ou alectinib.

 

ITK ciblant ROS1

Crizotinib
(XALKORIMC)

Extrait d’avis
(16 octobre 2019)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

 

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique, chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ROS1; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

Entrectinib
(ROZLYTREKMC)

Extrait d'avis
(4 novembre 2020)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique, chez les personnes : 
- dont la tumeur présente un réarrangement du gène ROS1; et 
- dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.
La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie. 
Il est à noter que l’entrectinib n’est pas autorisé à la suite d’un échec avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ROS1, si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon. 

ITK ciblant BRAF mutation V600E

Dabrafénib / Tramétinib (TAFINLARMC / MEKINISTMC)

Extrait d’avis
(15 décembre 2017)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas ajouter une indication

2ème intention

Traitement du CPNPC métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF chez les patients dont la maladie a progressé suite à une thérapie systémique.

1ère intention

Évaluation en cours

Évaluation en cours

À venir

 

Traitement du CPNPC métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF.

Anti-angiogénique

Bévacizumab (AVASTINMC)

Extrait d’avis
(1er février 2010)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas ajouter une indication

1ère intention

Traitement de 1ère intention du CPNPC non épidermoïde localement avancé, métastatique ou récidivant, non résécable, en association avec une chimiothérapie par le carboplatine et le paclitaxel.

 

ALK : Anaplastic lymphoma kinase; BRAF : B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase; CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules; ECOG : Eastern Cooperative Onocology Group; EGFR : Epidermal growth factor receptor; ITK : inhibiteur tyrosine kinase; PD-L1 : Programmed death-ligand 1; ROS1 : ROS proto-oncogene 1; SNC : système nerveux central; TK : tyrosine kinase.

*En absence d’évaluation au Québec, l’indication de Santé Canada sera rapportée.

  Légende :
   : Inscrit aux listes des médicaments pour cette indication au Québec
   : Valeur thérapeutique reconnue par l’INESSS, surseoir à la décision du ministre, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : En cours d’évaluation à l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Valeur thérapeutique non reconnue par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
1.11 Cancer du poumon à petites cellules (CPPC), stade limité

Traitement des symptômes : Anticoagulant, métastases osseuses, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique

1.12 Cancer du poumon à petites cellules (CPPC), stade étendu

Traitement des symptômes : Anticoagulant, métastases osseuses, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique

1.13 Essais cliniques actifs au Québec pour le cancer du poumon
2. Recommandations pour la pratique clinique
2.1 Prévention et dépistage

Mise à jour en cours

2.2 Investigation et stadification

Investigation d’une atteinte suspectée ou confirmée de cancer du poumon (détails)

  • Une TDM thoracique et abdominale supérieure doit être effectuée pour l’investigation chez tout patient soupçonné d’être atteint d’un cancer du poumon.
  • L’utilisation d’un agent de contraste intraveineux lors de la TDM est un standard de pratique, sauf s’il y a contre-indication (p. ex. une réaction antérieure aux produits iodés impossible à prévenir par une prémédication de corticostéroïdes, une insuffisance rénale).

Utilisation de la TEP-TDM pour la stadification d’une atteinte suspectée ou confirmée de cancer du poumon (détails)

  • La TEP-TDM est indiquée pour la stadification d’une atteinte suspectée ou confirmée de cancer du poumon. Cependant, elle n’est pas indiquée pour l’investigation d’un nodule solide de taille < 8 mm, d’un nodule mixte dont la composante solide est < 8 mm ou d’un nodule en verre dépoli pur (VDP).
  • Lorsqu’une lésion est détectée à la TEP-TDM, une confirmation histologique doit être obtenue, à moins qu’au regard du portrait clinique cette nouvelle information ne soit pas susceptible de changer la conduite clinique.
  • Dans le cas où il n’est pas possible de faire la biopsie d’une lésion détectée à la TEP-TDM, l’investigation doit être poursuivie avec une autre modalité radiologique afin de renforcer ou d’infirmer la présomption de malignité.
  • La TEP-TDM n’est pas indiquée lorsqu’une maladie de stade IV est déjà confirmée.

Recherche de métastases abdominales (détails)

  • Lorsqu’un cancer du poumon est soupçonné, la TDM initiale doit inclure la région thoracique et la partie supérieure de l’abdomen afin de permettre la visualisation des glandes surrénales et du foie.
  • La TEP-TDM permet de détecter les métastases surrénales et hépatiques avec plus d’exactitude que la TDM. Elle n’est toutefois pas nécessaire si la TDM est sans équivoque quant au statut métastatique du patient (p. ex. en présence de multiples lésions extrathoraciques).
  • Suivant l’identification d’une lésion suspecte au niveau des surrénales par une TDM ou une TEP, une confirmation histologique de la malignité de la lésion devrait être obtenue en utilisant la meilleure modalité possible (ex. : EUS-FNA, biopsie transcutanée). 

Recherche de métastases osseuses (détails)

  • La TEP-TDM est la méthode de choix pour exclure la présence de métastases osseuses chez les patients dont le statut n’est pas métastatique et pour lesquels un traitement curatif est envisagé. Lorsque la TEP-TDM n’est pas disponible, il est recommandé de diriger le patient vers un centre où elle l'est pour que le bilan de base soit effectué.
  • Si les résultats de la TEP ne sont pas concluants, une biopsie de l’os ou une IRM sont indiquées afin d’évaluer les lésions découvertes.
  • Une scintigraphie osseuse peut être envisagée dans certaines circonstances, par exemple pour la recherche de métastases osseuses chez les patients dont le statut est métastatique et qui présentent des symptômes d’atteinte osseuse.
  • Si une TEP-TDM est prévue au bilan, une scintigraphie osseuse ne devrait pas être pratiquée.

Recherche de métastases cérébrales (détails

  • Une investigation systématique des métastases cérébrales doit être faite lorsque le patient présente des signes ou des symptômes neurologiques, même s’ils sont légers. 
  • Lorsqu'elle est disponible, l’IRM devrait être préférée à la TDM pour l’investigation des métastases cérébrales en raison de sa meilleure sensibilité. L'IRM est supérieure à la TDM, particulièrement pour l’examen de la fosse postérieure et du tronc cérébral.  
  • Chez les patients atteints d’un CPNPC qui ne présentent pas de signe ou de symptôme neurologique, une investigation systématique des métastases cérébrales est recommandée en présence d’une maladie de stade II ou III. 
  • (Section investigation des métastases cérébrales en présence d'une maladie de stade IV asymptomatique en cours)
  • La recherche des métastases cérébrales est indiquée pour tous les cas de cancer du poumon à petites cellules.

Confirmation d’une atteinte maligne par biopsie (détails)

  • En présence de lésions laissant suspecter un cancer du poumon, le diagnostic doit, si c’est possible, être confirmé histologiquement. 
  • La biopsie préopératoire peut toutefois être omise dans certaines circonstances particulières (considérer, par exemple, le degré de suspicion clinique de cancer, le stade de la maladie, l’étendue de la résection, la présence de comorbidités).
  • Pour les atteintes de stade avancé, il est important de prélever une quantité de matériel biologique suffisante pour confirmer le diagnostic de cancer du poumon, préciser le sous-type histologique et faire l’analyse moléculaire ou la recherche d’un biomarqueur indiqué.
  • En présence de lésions laissant suspecter un cancer du poumon, le choix de la lésion à biopsier doit préférablement permettre de déterminer à la fois le diagnostic et le stade.
  • Le choix de la méthode diagnostique doit tenir compte des facteurs suivants : la localisation de la lésion, la taille de la lésion, le nombre de lésions, le risque de complications et l’expérience du médecin.
  • Le médecin doit tenter de réduire le recours à des tests qui seraient inutilement invasifs.

Stadification médiastinale

- Recherche de ganglions médiastinaux malins par TDM et TEP-TDM (détails)

  • Lorsqu’une augmentation de la taille d’un ganglion médiastinal est observée à la TDM (≥ 1 cm, TEP +/-) ou qu’une atteinte médiastinale positive à la TEP est découverte, il est recommandé de confirmer ou d’infirmer l’atteinte par biopsie.
  • Lorsque le résultat de la TDM et/ou de la TEP est négatif, une stadification des ganglions du médiastin est recommandée si la tumeur est centrale (premier tiers de l’hémithorax), ou en présence d’une atteinte N1 ou encore si la tumeur est ≥ 3 cm.

- Recherche de ganglions médiastinaux malins par EBUS/EUS-FNA (détails)

  •  Lorsqu’une atteinte médiastinale positive d’après la TDM ou la TEP est découverte, il est recommandé d’utiliser l’échographie endobronchique (EBUS) et/ou l’échographie endoscopique transœsophagienne avec biopsie à l’aiguille fine (EUS-FNA) comme première méthode pour effectuer un échantillonnage des ganglions suspects. Lorsque l’EBUS/EUS n’est pas accessible, il est recommandé de diriger le patient vers un centre qui effectue ces procédures. 
  • Un examen complet des ganglions médiastinaux comprend l'évaluation d'un minimum de 3 stations, en échantillonnant au moins 1 ganglion par station avec 3 biopsies par ganglion. Tous les ganglions  5 mm devraient être biopsiés. L'ordre suivant des ganglions N3, N2, N1 à échantillonner est important pour éviter les faux positifs.
  • Lorsque les résultats de TDM et de TEP sont normaux dans le médiastin, un examen des ganglions médiastinaux accessibles et un échantillonnage des ganglions suspects à l’EBUS/EUS sont indiqués dans le cas d’une atteinte N1 (à la TEP ou à la TDM), d’une tumeur centrale (premier tiers de l’hémithorax), d’une tumeur de plus de 3 cm, d’une tumeur nécessitant une pneumonectomie ou dans le cas où un patient présente un risque chirurgical élevé en raison de comorbidités.
  • L’exactitude de l’utilisation d’une technique dépend de l’expérience de l’opérateur; les centres où l’EBUS/EUS est pratiquée devraient évaluer l’exactitude de leurs résultats afin de prendre des décisions éclairées lorsque des résultats négatifs sont obtenus.

- Investigation des ganglions médiastinaux par stadification chirurgicale (détails

  • Lorsque les résultats d’EBUS/EUS-FNA sont négatifs et que la suspicion d’une atteinte N2 demeure élevée, une stadification chirurgicale est indiquée. La décision de faire une stadification chirurgicale devrait être basée principalement sur la probabilité prétest élevée d’atteinte néoplasique, le degré d’expertise du clinicien qui a effectué l’EBUS/EUS-FNA (y compris son taux de résultats faux négatifs) et en considérant la qualité du prélèvement (présence de lymphocytes).
2.3 Pathologie

Mise à jour en cours

2.4 Traitement néoadjuvant

Mise à jour en cours

2.5 Chirurgie primaire

Mise à jour en cours

2.6 Traitement adjuvant

Mise à jour en cours

2.7 Traitement radicaux non chirurgicaux

Mise à jour en cours

2.8 Traitement des métastases cérébrales
2.8.1 Traitement d’un nombre limité de métastases cérébrales (1 à 4)

Traitement d’une métastase cérébrale unique (détails)

  • La résection neurochirurgicale et la radiochirurgie stéréotaxique représentent deux options de traitement alternatives en présence d’une métastase cérébrale unique.
  • Le choix du traitement à privilégier est multifactoriel et devrait être discuté au cas par cas selon la taille et la localisation de la métastase, ainsi que le pronostic et la préférence du patient. Une évaluation par un neurochirurgien et un radio-oncologue devrait être effectuée afin de déterminer le choix optimal pour le patient.

Radiochirurgie stéréotaxique pour le traitement d’un nombre limité de métastases cérébrales (détails)

  • Pour le traitement d’une à quatre métastases cérébrales (diamètre inférieur ou égal à 3 cm), la radiochirurgie stéréotaxique est recommandée et représente l’option à privilégier.
  • La radiothérapie pancrânienne représente une option de dernier recours selon les caractéristiques de la maladie et le pronostic du patient. Dans ce contexte, la radiochirurgie stéréotaxique pourrait être utilisée en surimpression à la suite d’une radiothérapie pancrânienne chez les patients atteints d’une à trois métastases cérébrales.

Radiothérapie post-résection neurochirurgicale (détails)

  • L’utilisation de la radiochirurgie stéréotaxique du lit chirurgical suivant la résection d’une métastase cérébrale est recommandée (cavité chirurgicale ≤ 5 cm). 
  • La radiothérapie pancrânienne adjuvante est peu recommandée en raison de sa toxicité cognitive. Elle peut, néanmoins, être considérée selon les caractéristiques de la maladie, la préférence du patient et la taille de la cavité chirurgicale (> 5 cm). 

Radiothérapie pancrânienne post-radiochirurgie (détails)

  • Malgré un meilleur contrôle local intracérébral de la maladie, la radiothérapie pancrânienne adjuvante est associée à une détérioration des fonctions cognitives et de la qualité de vie. Elle n’est pas recommandée à la suite d’une radiochirurgie, en raison de sa toxicité cognitive, à moins de cas d’exception. Il est à noter que l’utilisation de la radiothérapie pancrânienne avec préservation de l’hippocampe en combinaison avec la mémantine n’a pas été étudiée en contexte adjuvant suivant une radiochirurgie ou une résection neurochirurgicale. 
  • Après l’administration de la radiochirurgie, l’observation avec un suivi rapproché par IRM (2-3 mois) est recommandée.
2.8.2 Traitement de métastases cérébrales multiples (5 et plus)

(détails)

  • Bien que peu de données supportent l’utilisation de la radiochirurgie stéréotaxique pour le traitement d’un nombre supérieur à 4 métastases cérébrales, ce traitement peut être envisagé jusqu’à 10 métastases si le volume tumoral total est inférieur à 15 cm3 et si le diamètre de chaque métastase est inférieur à 3 cm. La décision d’utiliser la radiochirurgie pour traiter les patients avec un nombre supérieur à 4 métastases cérébrales est multifactorielle et dépend également des caractéristiques et de la progression des métastases ainsi que du pronostic général du patient. 
  • La radiothérapie pancrânienne peut être envisagée pour le traitement de certains patients avec des métastases cérébrales symptomatiques et multiples, pour qui la chirurgie ou la radiochirurgie stéréotaxique est contre-indiquée. Toutefois, le bénéfice associé reste très limité, comparativement aux meilleurs soins de soutien et à la dexaméthasone, en particulier pour les patients de plus de 60 ans et ceux avec un mauvais statut de performance (Karnofsky < 70). Ainsi, il n’est pas recommandé d’administrer de la radiothérapie pancrânienne pour ces patients, compte tenu du pronostic défavorable de leur maladie.
  • L’administration des meilleurs soins de soutien combinés à un traitement stéroïdien représente également une option de traitement valide.

Veille scientifique :

  • L’administration de la mémantine avec la radiothérapie pancrânienne est associée à une augmentation du délai avant le déclin des fonctions cognitives (indication non évaluée par Santé Canada).
  • La préservation de l’hippocampe, lors de l’utilisation de la radiothérapie pancrânienne avec modulation de l’intensité, en combinaison avec la mémantine, est associée à une détérioration moins importante des fonctions cognitives.
2.8.3 Traitements systémiques exerçant une activité contre les métastases cérébrales

(détails)

  • Dans un contexte de métastases cérébrales asymptomatiques ou stables, traitées ou non, associées au CPNPC, l’utilisation d’une thérapie ciblée de nouvelle génération (next-generation) est recommandée.
    • En présence d’un réarrangement de l’ALK, l’administration de l’alectinib (taux de réponse cérébrale de 36 % à 94 %) est recommandée comme traitement de première ou de deuxième intention (post-crizotinib). L’utilisation du céritinib post-crizotinib représente une alternative thérapeutique.
    • En présence d’une mutation de l’EGFR, l’administration de l’osimertinib (taux de réponse cérébrale de 40 % à 91 %) est recommandée comme traitement de première ou de deuxième intention (post-ITK de première ou de deuxième génération, en présence d’une mutation T790M).
  • Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (ciblant l’ALK ou l’EGFR) en présence de métastases cérébrales symptomatiques non traitées ou en progression. Ainsi, un traitement local initial devrait être privilégié dans ce contexte, s’il n’est pas contre-indiqué, en particulier en présence d’oligométastases (résection neurochirurgicale, radiochirurgie).
  • Peu de données sont disponibles concernant l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement des métastases cérébrales asymptomatiques ou symptomatiques. Il est donc recommandé de ne pas retarder l’administration d’un traitement local, s’il n’est pas contre-indiqué.

Veille scientifique :

Dans l’étude ALTA-1L, le brigatinib est associé à des taux de réponse intracérébrale significativement supérieurs par rapport à ceux associés au crizotinib chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables (66 %) et chez les patients présentant des métastases cérébrales mesurables ou non (78 %). La survie sans progression intracrânienne est également en faveur du brigatinib chez les patients présentant initialement des métastases cérébrales (indication en cours d’évaluation par l’INESSS, non inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec).

2.8.4 Traitements des symptômes
  • L’administration de la dexamethasone est recommandée en présence de symptômes neurologiques liés aux métastases cérébrales.
2.9 Traitement systémique de la maladie localement avancée ou métastatique
2.9.1 Immunothérapie et thérapie ciblée : introduction aux mécanismes d’action
2.9.2 CPNPC, EGFR et ALK de type sauvage

Traitement de première intention (détails)

  • Pour les tumeurs épidermoïdes ou non épidermoïdes qui ne présentent pas de mutation de l’EGFR ni de réarrangement de l’ALK :
    • dont l’expression de PD-L1 ≥ 50 % :
      • Il est recommandé d’utiliser le pembrolizumab en monothérapie. L’utilisation du pembrolizumab ne doit pas dépasser 24 mois (35 cycles). 
      • Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
      • Pour les tumeurs non épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée d’un sel de platine et de pemetrexed représente une option supplémentaire de traitement. 
      • Pour les tumeurs épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée de carboplatine et de paclitaxel représente une option supplémentaire de traitement.
      • En présence d’une contre-indication à recevoir une immunothérapie, l’utilisation d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est recommandée.

 

  • dont l’expression de PD-L1 < 50 % :
    • Pour le traitement des tumeurs non épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée d’un sel de platine et de pemetrexed est recommandé.
    • Pour le traitement des tumeurs épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée de carboplatine et de paclitaxel est recommandé.
    • En présence d’une contre-indication à recevoir une immunothérapie, l’utilisation d’un doublet de chimiothérapie est recommandée.
    • Pour le traitement des carcinomes non épidermoïdes, le pemetrexed est recommandé en combinaison avec le cisplatine. Certains experts prescrivent aussi du carboplatine avec le pemetrexed. L’utilisation du pemetrexed est restreinte au sous-type histologique non épidermoïde. D’autres combinaisons de chimiothérapie sont possibles, bien que moins utilisées (ex. : carboplatine/paclitaxel, cisplatine ou carboplatine/gemcitabine, cisplatine ou carboplatine/vinorelbine).
    • Pour les tumeurs épidermoïdes, il est recommandé d’utiliser un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine. La gemcitabine est recommandée en combinaison avec un sel de platine (cisplatine ou carboplatine). D’autres options de chimiothérapie sont possibles, bien que moins utilisées (ex. : carboplatine/paclitaxel, cisplatine ou carboplatine/vinorelbine).
    • Le nombre de cycles de chimiothérapie de première intention est de quatre à six cycles selon la réponse et la tolérance du patient. Il est souhaitable de cesser la chimiothérapie chez un patient qui présente une maladie stable après quatre cycles. Il est raisonnable de poursuivre jusqu’à six cycles chez un patient présentant une réponse et qui tolère bien le traitement.

Veille scientifique :

- L’étude Checkmate 9LA a montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur de la combinaison nivolumab, ipilimumab et deux cycles de chimiothérapie, comparativement à la chimiothérapie seule, concernant la survie globale, la survie sans progression et la réponse tumorale objective. L’avantage de cette combinaison a été observé pour le traitement du CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde, sans égard au niveau d’expression de PD-L1 (indication en cours d’évaluation par l’INESSS, non inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec).     
- L’étude IMpower150 a montré que la combinaison atézolizumab, bévacizumab, paclitaxel et carboplatine est associée à un avantage statistiquement significatif concernant la survie sans progression, la survie globale et la réponse tumorale objective dans le sous-type histologique non épidermoïde sans égard au niveau d’expression tumorale de PD-L1 (indication approuvée par Santé Canada, non évaluée par l’INESSS, non inscrite sur les listes des médicaments disponibles au Québec).
- L’étude IMpower 130 a montré que la combinaison atézolizumab, nab-paclitaxel et carboplatine est associée à un avantage statistiquement significatif concernant la survie sans progression, la survie globale et la réponse tumorale objective dans le sous-type histologique non épidermoïde sans égard au niveau d’expression tumorale de PD-L1 (indication approuvée par Santé Canada, non évaluée par l’INESSS, non inscrite sur les listes des médicaments disponibles au Québec).

Traitement d’entretien (détails)

Définition : le traitement d'entretien est défini comme étant l'administration d'un agent anti-néoplasique après le nombre de cycles usuels de chimiothérapie, dans le but de contrôler la maladie ou de prévenir les récidives. Étant administré jusqu'à la progression de la maladie ou pour un maximum de 24 mois, le pembrolizumab, dont l'administration se fait en continu même après l'arrêt des cycles usuels de chimiothérapie, n'est pas considéré comme un traitement d'entretien.

  • Un traitement d’entretien devrait être considéré à la suite de l’obtention d’une réponse complète ou partielle ou d’une stabilisation de la maladie lors d’un traitement systémique comprenant une chimiothérapie pour des patients présentant un statut de performance selon l’ECOG de 0 ou 1. 
  • Le traitement d’entretien devrait débuter dans les 21 à 42 jours suivant le jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie.
  • Pour les CPNPC non épidermoïdes :
    • Pour les patients qui ont reçu quatre cycles de traitement avec un doublet de chimiothérapie (sels de platine/pemetrexed) et du pembrolizumab comme traitement de première intention, il est recommandé de continuer le pemetrexed comme traitement d'entretien, en association avec le pembrolizumab.
    • L’utilisation du pemetrexed comme traitement d’entretien est une option disponible pour les patients ayant reçu quatre cycles de traitement avec un doublet de chimiothérapie comme traitement de première intention. Il peut être administré en continuité (continuation maintenance) ou plus rarement en en alternance (switch maintenance) selon la chimiothérapie antérieure.
  • Pour les CPNPC épidermoïdes, aucun traitement d’entretien n’est actuellement recommandé.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %) (détails)

  • En absence de données concernant les traitements subséquents post-pembrolizumab, la chimiothérapie et les traitements subséquents post-chimiothérapie sont utilisés.
  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé pour le traitement des patients dont le cancer a progressé après l’administration du pembrolizumab (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie est recommandée comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse suite à l’administration d’un doublet de chimiothérapie (ECOG 0-2). 
    • Le docétaxel est recommandé. 
    • Le pemetrexed1 peut être administré chez les personnes non admissibles au docétaxel, qui n’ont pas reçu de pemetrexed antérieurement.
    • D’autres options thérapeutiques disponibles sont la gemcitabine et la vinorelbine.

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab et chimiothérapie (détails)

  • Si une association de pembrolizumab et de chimiothérapie a été reçue comme traitement de première intention, une chimiothérapie en monothérapie est recommandée comme traitement de deuxième intention. Les options disponibles sont le docétaxel et le pemetrexed1 s’ils n’ont pas été administrés antérieurement. D’autres options disponibles sont la gemcitabine et la vinorelbine.

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-doublet de chimiothérapie (détails)

  • Si elle n’a pas été administrée antérieurement et en absence de contre-indications, une immunothérapie en monothérapie est recommandée pour les patients atteints d’un CPNPC de stade localement avancé ou métastatique d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde, dont le cancer a progressé après l’administration d’un traitement antérieur systémique constitué d’un doublet de chimiothérapie (option thérapeutique à prioriser). Le nivolumab, le pembrolizumab (si PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales) et l’atézolizumab sont les options disponibles.
    • Le nivolumab et l’atézolizumab sont administrés jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou une détérioration du statut de performance (ECOG 0-1). 
    • Le pembrolizumab est administré lorsque l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou une détérioration du statut de performance (ECOG 0-1) pour une durée maximale de 24 mois (35 cycles). Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
  • Si les patients présentent une contre-indication à recevoir de l’immunothérapie, il est également recommandé d’utiliser une monochimiothérapie.
    • Le docétaxel est recommandé.
    • Le pemetrexed1 peut être administré chez les personnes présentant un CPNPC d’histologie non épidermoïde, non admissibles au docétaxel, qui n’ont pas reçu de pemetrexed en traitement de première intention ou en traitement d’entretien. 
    • D’autres options thérapeutiques disponibles sont la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Le docétaxel ou du pemetrexed1 sont des options de traitement de troisième intention (ECOG 0-2) s’ils n’ont pas été reçus antérieurement, en fonction de l’histologie de la tumeur et du profil de toxicité. D’autres options thérapeutiques disponibles sont la gemcitabine ou la vinorelbine. 

 

 

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

2.9.3 CPNPC, EGFR muté

Traitement de première intention (détails)

  • L’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR est recommandée comme traitement de première intention jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la détérioration du statut de performance (ECOG).
  • L’osimertinib est recommandé comme traitement de première intention (option thérapeutique à privilégier).
  • Les options de traitements supplémentaires sont le géfitinib (ECOG 0-2) et l’afatinib (ECOG 0-1). Le géfitinib présente un profil d’innocuité plus favorable. 
  • Si l’expression tumorale de PD-L1 est ≥ 50 %, il est tout de même recommandé d’utiliser un ITK de l’EGFR et non une immunothérapie (pembrolizumab) en première intention de traitement.

Traitement de deuxième intention et plus post-osimertinib (détails)

  • En absence de données concernant les traitements subséquents post-osimertinib, la chimiothérapie et les traitements subséquents post-chimiothérapie sont utilisés.
  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé pour le traitement des patients dont le cancer a progressé après l’administration de l’osimertinib (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse à la suite de l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Une immunothérapie peut également être prescrite après un doublet de chimiothérapie. Bien que l'immunothérapie présente un profil d'innocuité favorable par rapport à la chimiothérapie, son efficacité ne semble pas supérieure au docétaxel comme traitement de troisième intention des patients avec un CPNPC présentant une mutation de l'EGFR. Cependant, les résultats reposent sur des analyses de sous-groupes incluant peu de patients. Les options disponibles sont le nivolumab, le pembrolizumab (PD-L1 ≥ 1 %) ou l’atézolizumab.

Traitement de deuxième intention et plus post-géfitinib ou post-afatinib (détails)

  • L’osimertinib est recommandé comme traitement de deuxième intention du CPNPC qui présente la mutation T790M de l’EGFR pour les patients dont la tumeur a progressé après l’administration d’un ITK de l’EGFR de première (géfitinib) ou de deuxième génération (afatinib). De plus, l’osimertinib présente une activité sur les métastases cérébrales plus importante que la chimiothérapie.
  • En absence de la mutation T790M de l’EGFR, un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé.
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse à la suite de l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Une immunothérapie peut également être prescrite après un doublet de chimiothérapie. Bien que l'immunothérapie présente un profil d'innocuité favorable par rapport à la chimiothérapie, son efficacité ne semble pas supérieure au docétaxel comme traitement de troisième ou quatrième intention des patients avec un CPNPC présentant une mutation de l'EGFR. Cependant, les résultats reposent sur des analyses de sous-groupes incluant peu de patients. Les options disponibles sont le nivolumab, le pembrolizumab (PD-L1 ≥ 1 %) ou l’atézolizumab.
2.9.4 CPNPC, ALK réarrangé

Traitement de première intention (détails)

  • L’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’ALK est recommandée comme traitement de première intention jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable ou la détérioration du statut de performance (ECOG).
  • Les options de traitement sont l’alectinib et le crizotinib. L’alectinib est l’option à privilégier en raison de sa supériorité par rapport au crizotinib concernant la survie sans progression. De plus, il exerce une activité sur les métastases cérébrales plus importante que le crizotinib.
  • Si l’expression tumorale de PD-L1 est ≥ 50 %, il est tout de même recommandé d’utiliser un ITK de l’ALK et non une immunothérapie (pembrolizumab) en première intention de traitement.

Veille scientifique :

L’étude ALTA-1L a montré un avantage statistiquement significatif en faveur du brigatinib comparativement au crizotinib, concernant la survie sans progression, la réponse tumorale objective et également la réponse objective intra-cérébrale chez les patients présentant des métastases cérébrales (indication en cours d’évaluation par l’INESSS, non inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec).

Traitement de deuxième intention et plus post-alectinib (détails)

  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé pour le traitement des patients dont le cancer a progressé après l’administration de l’alectinib (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse à la suite de l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Peu de données sont disponibles concernant l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du CPNPC métastatique présentant un réarrangement de l’ALK qui progresse suite à l’administration d’un doublet de chimiothérapie. Les résultats rapportés proviennent d'études rétrospectives incluant peu de patients et ne montrent pas d'effet sur les taux de réponse tumorale.

Traitement de deuxième intention et plus post-crizotinib (détails)

  • L’alectinib et le céritinib sont recommandés pour le traitement de deuxième intention du CPNPC métastatique ALK-positif dont la tumeur a progressé lors de l’administration du crizotinib (ECOG 0-2). 
  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé comme traitement de troisième intention pour les patients dont le cancer a progressé après l’administration d’un ITK de deuxième génération (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite pour la suite dans le cas d'une progression après l'administration d'un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Peu de données sont disponibles concernant l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du CPNPC métastatique présentant un réarrangement de l’ALK qui progresse suite à l’administration d’un doublet de chimiothérapie. Les résultats rapportés proviennent d'études rétrospectives incluant peu de patients et ne montrent pas d'effet sur les taux de réponse tumorale.
2.9.5 CPNPC, autres biomarqueurs moléculaires

Réarrangement de ROS1 (détail).

  • Le crizotinib est recommandé pour le traitement du CPNPC de stade localement avancé ou métastatique présentant un réarrangement de ROS1.
  • L’entrectinib est également recommandé pour le traitement du CPNPC de stade localement avancé ou métastatique présentant un réarrangement de ROS1. Il présente une activité contre les métastases cérébrales (médicament non inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec).

Mutation V600E de BRAF (détail)

Veille scientifique :

La combinaison dabrafénib et tramétinib a été associée à des taux de réponse de 64 %, une survie sans progression médiane de 10,8 mois et une survie globale médiane de 17,3 mois comme traitement de première intention des patients avec un CPNPC présentant une mutation V600 du gène BRAF.

2.10 Cancer du poumon à petites cellules (CPPC)

Mise à jour en cours

2.11 Traitement des symptômes

Mise à jour en cours

3. Données probantes et discussion
3.1 Prévention et dépistage

Mise à jour en cours

3.2 Investigation et stadification

Investigation d’une atteinte suspectée ou confirmée de cancer du poumon 

  • Tomodensitométrie (TDM)

L’utilisation d’un agent de contraste lors de la TDM est un standard de pratique. Lorsqu’un agent de contraste est utilisé, le rehaussement est significativement plus élevé pour les nodules malins que pour les nodules bénins. Un rehaussement inférieur à 15 unités de Hounsfield (HU) prédit un nodule bénin avec 96 % de succès. De plus, le contraste permet une meilleure visualisation du médiastin et une meilleure distinction des adénopathies par rapport aux structures vasculaires. Certaines caractéristiques morphologiques sont aussi associées à une augmentation du risque de malignité.

Dans une étude multicentrique réalisée chez 356 patients présentant un nodule pulmonaire, Swensen et coll. ont montré que, avant l’administration d’un agent de contraste, les nodules malins et bénins ne présentaient aucune différence de rehaussement à la TDM (médianes : 15 contre 17 HU; p = 0,212) [1]. Toutefois, après l’administration de l’agent de contraste, le rehaussement était significativement plus élevé lorsque le nodule était malin que lorsqu’il était bénin (médianes : 38 contre 10 HU; p < 0,001). Avec un seuil de rehaussement de 15 HU, la sensibilité a été de 98 % et la spécificité, de 58 %. Le rehaussement au contraste est donc un critère à considérer pour différencier les nodules bénins des nodules malins, et il est particulièrement utile lorsque le rehaussement d’un nodule est inférieur à 15 HU (valeur prédictive négative = 96 %). Il est à noter que le contraste à la TDM ne permet pas de différencier de façon fiable un nodule malin d’un nodule infectieux ou inflammatoire [2, 3].

Certaines caractéristiques morphologiques à la TDM sont associées à une augmentation du risque de malignité (p. ex. la taille, le contour spiculé, la localisation dans un lobe supérieur, une convergence vasculaire, la présence d’une pseudocavitation) (détails) [4].

  • Tomographie par émission de positrons (TEP)

La TEP possède une bonne sensibilité pour la détection des nodules solides malins ≥ 8 mm et pour les nodules mixtes dont la composante solide est ≥ 8 mm. Elle est associée à des taux de résultats faux positifs et faux négatifs d’environ 10 %. Le signal seuil de malignité à la TEP pour un nodule pulmonaire, lorsqu’il est défini comme étant supérieur à l’activité générale du médiastin (SUV > 2,5), est associé à des valeurs de sensibilité et de spécificité élevées. La TEP est surtout utile pour caractériser les nodules dont le risque de malignité à la TDM est jugé faible ou moyen.

La TEP est utilisée pour l’investigation des nodules pulmonaires qui, lorsqu’ils sont malins, présentent généralement une activité métabolique plus élevée que celle des cellules normales, ce qui se traduit par une augmentation de l’avidité des cellules cancéreuses pour le 18F-FDG. Selon la méta-analyse de Cronin et coll. publiée en 2008 (22 études), les valeurs de sensibilité et de spécificité de la TEP pour la détection d’un nodule unique sont de 95 % et 82 % [5]. Gould et coll. (guide de l’ACCP) ont répertorié 15 études et ont observé des valeurs de sensibilité se situant entre 72 % et 94 % [4]. La TEP est aussi connue pour générer un certain nombre de résultats faux positifs. Cronin et coll. ont établi la valeur prédictive positive à 91 %, ce qui représente un taux de résultats faux positifs parmi les résultats positifs de 9 % [5]. Un certain nombre de conditions peuvent en effet causer un signal positif à la TEP, notamment des mycoses endémiques, la tuberculose, la sarcoïdose et des nodules rhumatoïdes [4]. Toujours selon Cronin et coll., la valeur prédictive négative de la TEP est de 90 %, ce qui représente un taux de résultats faux négatifs parmi les résultats négatifs de 10 % [5]. Des résultats faux négatifs sont souvent observés pour les adénocarcinomes à composante lépidique prédominante, pour les adénocarcinomes mucineux, de même que pour les tumeurs carcinoïdes. Il est à noter que le seuil du signal de la TEP choisi est à l’origine d’une certaine variabilité dans les résultats, mais de façon générale, le risque de malignité augmente en fonction de l’intensité du signal [4]. Le tableau suivant présente les critères de malignité utilisés par Fletcher et coll. afin de classifier des nodules d’une taille de 7 à 30 mm [6]. En utilisant ces critères, les auteurs ont obtenu une surface sous la courbe ROC (receiver operating characteristic) de 0,93.

Critères de malignité pour la classification des nodules d’une taille de 7 à 30 mm

Catégorie de probabilité de malignité

Signal à la TEP

Certainement bénin

Pas de changement d’avidité – signal semblable à celui du tissu pulmonaire de référence (SUV ≈ 0,6-0,8)

Probablement bénin

Signal inférieur à l’activité générale du médiastin mais supérieur à celui du tissu pulmonaire de référence (SUV > 0,6-0,8 mais < 1,5-2,0)

Indéterminé

Signal 2-3 fois plus intense que celui du tissu pulmonaire de référence mais inférieur à l’activité générale du médiastin (SUV > 1,5-2,0 mais < 2,5)

Probablement malin

Signal supérieur à l’activité générale du médiastin (SUV > 2,5)

Certainement malin

Signal beaucoup plus intense que l’activité générale du médiastin (SUV >> 2,5)

Adapté de Fletcher et coll. [6].
SUV : valeur de captation normalisée (standardized uptake value).

Le NCCN et la Fleischner Society recommandent l’utilisation de la TEP pour caractériser les nodules solides d’une taille supérieure à 8 mm et les nodules mixtes dont la composante solide est supérieure à 8 mm [7, 8].

Facteurs et modèles prédictifs de malignité

L’évaluation du risque de malignité peut être utile pour déterminer la meilleure prise en charge du patient [4]. Les caractéristiques radiologiques associées au risque de malignité des nodules sont décrites dans la section qui porte sur le risque de malignité (détails). Des modèles prédictifs quantitatifs ont aussi été développés afin de déterminer la probabilité de malignité d’une lésion. L’avantage de ces modèles est de combiner les résultats de l’imagerie avec les facteurs de risque individuels pour déterminer un niveau de risque pour chaque nodule. Certains de ces modèles prennent en considération les résultats de la TEP (détails).

  • Utilisation de la TEP-TDM pour la stadification d’une atteinte suspectée ou confirmée de cancer du poumon

La TEP est un outil important pour la stadification du cancer du poumon, car elle est plus sensible que la TDM pour détecter une lésion cancéreuse. Elle permet ainsi d’éviter certains traitements agressifs inutiles, notamment la chirurgie. Par contre, la TEP génère entre 5 et 15 % de résultats faux positifs, ce qui pourrait faire en sorte qu’une thérapie curative ne sera pas offerte à certains patients. Cet aspect souligne l’importance de la confirmation histologique des trouvailles faites avec la TEP, à moins qu’au regard du portrait clinique cette nouvelle information ne soit pas susceptible de changer la conduite clinique. La TEP n’est pas utile, en principe, pour la stadification des maladies de stade IV déjà confirmées.

Le principal avantage de l’utilisation de la TEP pour la stadification est de pouvoir mettre en évidence des lésions cancéreuses que la TDM n’avait pu détecter. Cela est particulièrement important lorsque la confirmation de ces nouvelles lésions change la prise en charge du patient. À ce sujet, chez les patients de stades I-III pour qui une résection était considérée, des études ont montré que la TEP avait permis de détecter des lésions supplémentaires qui, une fois confirmées histologiquement, avaient entraîné une restadification à la hausse (upstaging) et un changement du statut d’opérabilité chez 13,3 % à 31,5 % des patients [9, 10, 11, 12]. Les principaux résultats de ces études sont présentés dans le tableau ci-dessous. Chez les patients atteints d’un CPNPC de stade I, les taux de restadification à la hausse engendrant un changement de statut d’opérabilité ont varié entre 7,4 % et 17,6 % [13, 14]. La TEP présente aussi l’avantage de pouvoir mettre en évidence des lésions bénignes qui autrement apparaissaient comme cancéreuses. Dans les études répertoriées, des lésions bénignes ont été prédites correctement chez 3,3 % à 5,9 % des patients de stades I-III dont la tumeur était considérée comme résécable [11, 12] et chez 2,2 % à 13,1 % des patients de stade I [13, 14]. En considérant les restadifications à la hausse et les lésions bénignes mises en évidence, la TEP a potentiellement pu éviter une résection futile chez environ un patient sur cinq patients (19,8 % à 25 %) [9, 11, 12, 13, 14].

L’utilité de la TEP vient aussi avec l’inconvénient qu’un certain nombre de résultats faux positifs sont détectés, d’où l’importance de confirmer les lésions positives par biopsie et examen histologique afin d’éviter qu’un patient ne soit pas déclaré non résécable par une restadification à la hausse incorrecte. Dans les cas où le prélèvement d’une biopsie n’est pas possible, l’investigation est poursuivie à l’aide d’une autre modalité radiologique (p. ex. l’IRM) afin de renforcer ou d’infirmer le diagnostic de malignité. Si cette imagerie complémentaire décrit aussi des caractéristiques néoplasiques, le diagnostic de métastase est renforcé. Selon les études répertoriées, une restadification à la hausse incorrecte survient chez environ 5 % à 15 % des patients [10, 12, 13, 14].

Principaux résultats des études sur l’utilisation de la TEP pour la stadification

Étude

n

Stade préliminaire

Tests d’évaluation préliminaire

Restadification à la hausse (upstaging) par TEP engendrant l’inopérabilité#

Lésion bénigne prédite correctement par TEP

Taux de résections futiles* réel ou potentiel

Vrai positif

Faux positif

Maziak et coll., 2009 [10]

337

I-IIIA, résécable

TDM thoracique

TEP/TDM vs conv.1 :

13,8 % vs 6,8 %; p = 0,046

TEP/TDM vs conv. :

4,8 % vs 0,6 %; p = 0,037

nd

nd

Fisher et coll., 2009 [9]

189

I-III, résécable

TDM thoraco-abdominale, bronchoscopie

13,3 %

nd

nd

TEP/TDM vs conv. :

25 % vs 52 %; p = 0,002

Kozower et coll., 2008 (ACOSOG Z0050) [13]

122

IA

TDM thoraco-abdominale, scintigraphie osseuse, TDM/IRM crânienne

7,4 % (VPP : 33,3 %)

14,8 %

13,1 % (VPN : 57 %)

20,5 %2

Viney et coll., 2004 [14]

184

I-II (I : 92 %)

TDM thoraco-abdominale et crânienne

17,6 %

6,6 %

2,2 %

19,8 %2

Reed et coll., 2003 (ACOSOG Z0050) [11

303

I-IIIA, résécable

TDM thoraco-abdominale, scintigraphie osseuse, TDM/IRM crânienne

14,2 %

nd

5,9 %

20,1 %2

van Tinteren et coll., 2002 [12]

188

I-III, I-IIIA (94 %), résécable

TDM thoraco-abdominale

31,5 %

13 %

3,3 %

TEP vs conv. :

21 % vs 41 %; p = 0,003

# Proportion de patients de la population globale.
* Résection qui n’aurait pas dû avoir lieu en raison du stade trop avancé ou d’une lésion non cancéreuse.
1 Stadification conventionnelle : TDM abdominale et scintigraphie osseuse.
2 Taux potentiel de résections futiles, non disponible directement dans l’étude. Calculé en additionnant le taux de restadification à la hausse changeant le statut d’opérabilité et le taux de lésions bénignes confirmées.
Conv. : stadification conventionnelle; nd : non disponible; VPN : valeur prédictive négative; VPP : valeur prédictive positive.

La TEP est utilisée dans le but de mieux établir le stade de la maladie. Son utilisation n’est donc pas toujours indiquée, par exemple dans les cas où un stade IV a été confirmé avant que la TEP soit effectuée.

Recherche de métastases 

  • Recherche de métastases abdominales

Lorsqu’un cancer du poumon est suspecté, la TDM initiale doit inclure la région thoracique et la partie supérieure de l’abdomen afin de permettre une visualisation des glandes surrénales et du foie. La TEP permet d’identifier les métastases surrénales et hépatiques avec plus d’exactitude que la TDM. La TEP est toutefois inutile si les résultats de la TDM ne laissent aucun doute sur le statut métastatique du patient (p. ex. en présence de multiples lésions extrathoraciques). Lorsque l’imagerie détecte une lésion suspecte au niveau des glandes surrénales, une confirmation histologique devrait être recherchée. La biopsie par EUS-FNA présente une très bonne sensibilité pour confirmer ou infirmer la malignité de la glande surrénale gauche. 

Les glandes surrénales et le foie sont des sites métastatiques communs du CPNPC. Lorsqu’un nodule ou une masse pulmonaire suspectée d’être cancéreuse est initialement investigué à l’aide d’une TDM, l’examen doit inclure la région thoracique et la partie supérieure de l’abdomen de façon que les glandes surrénales et le foie puissent être visualisés et qu’une éventuelle atteinte métastatique soit détectée. Il est relativement fréquent qu’une masse surrénale soit détectée lors d’une TDM de routine, et beaucoup de ces masses ne sont pas reliées au cancer [15]. Chez un nombre limité de patients atteints d’un cancer du poumon de stade cT1N0, la plupart des masses surrénales découvertes à la TDM n’étaient pas malignes (résultats de deux études combinés, n total = 54 : 6 lésions détectées, 1 maligne et 5 bénignes) [16, 17]. Les métastases surrénales seraient plus souvent associées à des tumeurs intrathoraciques de grande taille ou à la présence d’autres métastases extrathoraciques [18, 19]. Marom et coll. ont comparé prospectivement l’efficacité de la TEP à celle de la TDM pour la stadification des carcinomes bronchogéniques (n = 100) [20]. La TEP a pu prédire avec une exactitude parfaite tous les cas positifs et négatifs de métastases surrénales. En comparaison, la TDM a pu identifier tous les cas positifs (sensibilité : 100 %); sa spécificité a été de 93 % et sa valeur prédictive négative, de 46 %. Il est à noter que ces données sont basées sur peu de patients.

Dans l’étude de Marom et coll., la TEP a aussi pu prédire avec une exactitude parfaite tous les cas positifs et négatifs de métastases hépatiques [20]. En comparaison, la TDM a aussi identifié tous les cas de métastases hépatiques (sensibilité : 100 %); sa spécificité a été de 95 % et sa valeur prédictive négative, de 55 %. Hustinx et coll. ont étudié rétrospectivement 64 patients atteints d’un cancer (majoritairement colorectal et très peu du poumon) présentant « possiblement » des métastases hépatiques [21]. Dans cette cohorte, la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative ont été de 97 %, 88 %, 88 % et 97 % pour la TEP, et de 93 %, 75 %, 82 % et 90 % pour la TDM. Il est à noter que, lors de la TDM de contraste du foie, des images doivent être prises en phases artérielle et portale.

Malgré la meilleure capacité de la TEP à discriminer les lésions surrénales et hépatiques malignes de celles bénignes, selon les experts, la TDM demeure importante, car des artéfacts sont parfois générés à la TEP en raison du mouvement du diaphragme à la respiration.

Plusieurs études ont rapporté qu’il est possible d’obtenir une biopsie des glandes surrénales par EUS-FNA et ainsi d’améliorer l’exactitude de la stadification du cancer du poumon, ce qui permet de s’assurer que le traitement administré est optimal. 

Une méta-analyse (8 études, n = 322 patients atteints d’un cancer confirmé ou suspecté) a évalué la performance diagnostique de la biopsie par EUS-FNA pour les métastases surrénales [22]. Parmi 360 lésions surrénales investiguées, la biopsie a révélé que 137 étaient malignes. Parmi 221 patients atteints d’un cancer du poumon confirmé ou suspecté, 108 ont eu un diagnostic de métastase surrénale. La sensibilité et la spécificité ont été de 95 % [IC 95 % : 90-98] et de 99 % [IC 95 % : 96-100] pour l’ensemble des sujets inclus dans la méta-analyse. Cette étude a montré qu’environ la moitié des patients atteints d’un cancer du poumon confirmé ou suspecté et qui présentent une lésion surrénale à l’imagerie ont des métastases surrénales. Les auteurs ont conclu que la confirmation histologique est essentielle pour déterminer si le statut est métastatique et administrer le traitement optimal [22]. 

L’étude rétrospective d’Uemura et coll. (n = 150) a évalué s’il est possible d’obtenir une biopsie de la glande surrénale droite qui est moins facilement accessible par EUS-FNA que la glande surrénale gauche [23]. La glande surrénale droite a pu être visualisée chez seulement 87,3 % des patients et la gauche, chez tous les patients. L’exactitude de diagnostic de la présence de métastases surrénales (droite ou gauche), la sensibilité et les valeurs prédictives positive et négative de l’EUS-FNA ont toutes été de 100 %. L’EUS-FNA a permis de découvrir des métastases surrénales chez 2 patients sur 100 pour qui la TDM ou la TEP était normale. L’EUS-FNA a aussi permis d’infirmer une métastase suspecte détectée à la TDM ou à la TEP chez 5 patients.

Dans une étude rétrospective de Christiansen et coll. (n = 135), la faisabilité, l’innocuité et la performance diagnostique de la biopsie par EUS-FNA pour obtenir un échantillon de la glande surrénale gauche ont été évaluées [24]. Les auteurs ont rapporté que 87 % (117/135) des échantillons ont été adéquats et ont permis d’identifier correctement des métastases au niveau de la glande surrénale gauche pour 40 patients (30 %) sans rapporter d’effet indésirable sévère lié à la procédure. 

Le NCCN indique que l’EUS est une approche fiable pour obtenir une biopsie de la glande surrénale gauche [8].

  • Recherche de métastases osseuses

La TEP est la méthode indiquée en clinique pour la détection de métastases osseuses, car elle bénéficie d’une meilleure spécificité comparativement à la scintigraphie osseuse. Trois études ayant comparé directement la TEP à la scintigraphie osseuse, spécifiquement chez des patients atteints d’un CPNPC, ont été répertoriées [20, 25, 26]. Dans l’étude rétrospective de Hsia et coll., 48 patients atteints d’un CPNPC et suspectés d’être atteints d’une maladie de stade IV ont été soumis à une TEP et à une scintigraphie osseuse (intervalle entre les examens < 1 semaine) [26]. Sur un total de 138 lésions identifiées, la TEP a détecté avec succès 99 des 106 lésions malignes et 30 des 32 lésions bénignes. En comparaison, la scintigraphie osseuse a détecté avec succès 98 des 106 lésions malignes et 2 des 32 lésions bénignes. La sensibilité de la TEP a été similaire à celle de la scintigraphie osseuse (93,4 % contre 92,5 %), mais l’exactitude diagnostique de la TEP a été meilleure (93,5 % contre 72,5 %).

Bury et coll. ont rétrospectivement étudié 110 patients atteints d’un CPNPC ayant été soumis à une TEP et à une scintigraphie osseuse [25]. La TEP a diagnostiqué correctement l’absence de métastase osseuse chez 87 des 89 patients sans atteinte osseuse et la présence de métastases osseuses chez 19 des 21 patients présentant une atteinte osseuse. En comparaison, la scintigraphie osseuse a diagnostiqué correctement l’absence de métastase osseuse chez 54 patients et la présence, chez 19 patients.

Marom et coll. ont étudié rétrospectivement des patients nouvellement diagnostiqués d’un CPNPC avec différentes méthodes d’imagerie [20]. Un total de 90 patients ont été soumis à une TEP et à une scintigraphie osseuse (intervalle entre les examens < 1 mois). La TEP a permis de déterminer la présence ou l’absence de métastases osseuses chez 88 des 90 patients en comparaison de 78 des 90 patients étudiés avec la scintigraphie osseuse. La détection des métastases osseuses chez 11 des 12 patients atteints a été rapportée avec la TEP en comparaison de 6 des 12 patients atteints examinés avec la scintigraphie osseuse. Deux patients ont eu un diagnostic erroné avec la TEP. L’un d’eux avait une métastase dans un membre qui n’a pas été inclus dans le champ de la TEP (stadification à la baisse) et pour l’autre cas, la TEP avait détecté une métastase qui s’est avérée absente (stadification à la hausse). Parmi les 12 patients qui ont eu un diagnostic erroné avec la scintigraphie osseuse, 6 examens ont indiqué une absence de métastase pour des patients présentant des métastases osseuses (stadification à la baisse) et 6 patients ont reçu un diagnostic de présence de métastase erroné (stadification à la hausse). La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative ont été de 92 %, 99 %, 92 % et 99 % pour la TEP, et de 50 %, 92 %, 50 % et 92 % pour la scintigraphie osseuse.

La scintigraphie osseuse est une méthode d’imagerie qui offre une bonne sensibilité pour la détection de métastases osseuses. Cependant, le taux de résultats faux positifs est élevé. Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) ont répertorié 8 études (n = 723) ayant évalué l’utilisation de la scintigraphie osseuse pour la détection de métastases osseuses chez des patients atteints d’un cancer du poumon [27]. La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative ont été respectivement de 82 %, 62 %, 32 % et 90 % (prévalence globale de 20 %).

Le NCCN recommande l’utilisation de la TEP-TDM pour la recherche de métastases osseuses et précise que l’utilisation systématique de la scintigraphie osseuse pour exclure la présence de métastases osseuses n’est pas recommandée [8]. L’ESMO indique que la scintigraphie osseuse et la TEP, idéalement couplée à la TDM, peuvent être utilisées pour la détection de métastases osseuses, mais que la TEP-TDM est l’approche la plus sensible dans ce contexte [28].

De l’avis d’experts, la scintigraphie osseuse peut être envisagée pour rechercher des métastases osseuses chez des patients dont le statut est métastatique ou pour confirmer la présence de métastases chez des patients qui présentent des symptômes d’atteinte osseuse.

  • Recherche de métastases cérébrales

Mise à jour en cours

Confirmation d’une atteinte maligne par biopsie

Lorsque le portrait clinique laisse suspecter un cancer du poumon, il est important de confirmer le diagnostic par histologie et de bien stadifier la maladie afin de pouvoir offrir au patient le traitement approprié. L’investigation doit permettre de déterminer à la fois le diagnostic et le stade de la maladie. En tenant compte du portrait clinique, les méthodes diagnostiques les moins invasives devraient généralement être privilégiées afin de minimiser les risques de complications. Pour les atteintes de stade avancé, il est important de prélever une quantité de matériel histologique suffisante afin de pouvoir faire toutes les analyses nécessaires, y compris celles des biomarqueurs. Dans certains cas particuliers (ex. : nodules pulmonaires à risque élevé de malignité, stades précoces), la biopsie préopératoire peut être omise.

L’histoire de la maladie, l’examen physique et les imageries (radiographie, TDM, TEP et IRM) permettent généralement au médecin de poser un diagnostic préliminaire de cancer du poumon et de faire une stadification provisoire de la maladie. Le diagnostic définitif est confirmé en choisissant les bons tests diagnostiques complémentaires, selon le portrait clinique. Généralement, le choix de la lésion à biopsier et de la méthode diagnostique à utiliser a pour objectifs de déterminer à la fois le diagnostic et le stade, tout en minimisant le recours à des tests qui seraient inutilement invasifs [29]. En principe, on tente d’abord, si c’est possible, de cibler des lésions suspectes extrathoraciques pour la biopsie afin de confirmer ou d’infirmer une maladie métastatique. Si la maladie semble localisée au thorax, une attention particulière sera portée à l’investigation des ganglions médiastinaux. Enfin, en l’absence de signe d’une atteinte ganglionnaire thoracique, c’est la tumeur primaire qui sera biopsiée [15].

  • Méthodes de biopsies

Les méthodes pour obtenir une biopsie sont nombreuses et les lignes qui suivent ne les abordent pas toutes de façon exhaustive. Le choix est généralement fait en tenant compte de divers facteurs tels la localisation de la lésion, la taille et le nombre de lésions. L’expérience du médecin pratiquant l’intervention est aussi un critère à considérer, car l’exactitude diagnostique peut varier en fonction de l’intervenant [15].

  • Biopsie des ganglions médiastinaux

Lorsqu’une métastase est détectée à l’imagerie, une biopsie transcutanée sous guidage radiologique peut être effectuée, si elle est réalisable. Toutefois, certains sites ne permettent pas d’effectuer un tel échantillonnage [15]. L’EBUS, l’EUS, la médiastinoscopie et la vidéothoracoscopie sont des méthodes couramment utilisées pour faire la biopsie des ganglions thoraciques. Chacune de ces méthodes possède un profil d’accès aux différentes stations ganglionnaires qui lui est propre [15]. Le tableau qui suit présente les stations ganglionnaires thoraciques les plus facilement ou difficilement accessibles selon différentes méthodes.

Accessibilité des stations ganglionnaires thoraciques selon la méthode utilisée

Méthode

Stations accessibles

Stations difficilement ou non accessibles

EBUS

1, 2, 3P, 4, 7, 10, et 11

3A, 5, 6, 8 et 9

EUS

2, 3P 4G, 5, 6, 7, 8 et 9

4D, 10, 11 et 11

Médiastinoscopie

1, 2, 4, 7 et 10

3, 5, 6, 7P, 8, 9, et 11

Médiastinotomie antérieure ou procédure de Chamberlain

5 et 6

---

Vidéothoracoscopie (VATS)

2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 et 11

---

Adapté de Silvestri et coll., Currie et coll., Hegde et Liberman [15, 30, 31] et d’avis d’experts.
A : antérieur; D : droit; G : gauche; P : postérieur.

Selon le NCCN, une stadification médiastinale invasive est recommandée avant la résection pour la plupart des patients atteints d’une maladie de stade I ou II [8]. Celle-ci devrait être faite lors d’une même intervention chirurgicale, comme étape préalable à la résection, afin de diminuer les risques, les coûts et les délais. Lorsque l’approche de stadification prévue est l’EBUS ou l’EUS, une procédure distincte peut être envisagée pour permettre l’évaluation cytologique si l’approche ROSE (Rapid On-Site Evaluation) n’est pas disponible. 

  • Biopsie de la tumeur primaire

La bronchoscopie avec cytologie (lavage bronchique, brossage bronchique et/ou biopsie bronchique) est une méthode très peu invasive et acceptable pour la caractérisation d’une lésion primaire centrale. Cette méthode est plus sensible lorsque la lésion a une localisation centrale (sensibilité de 88 %) que lorsque celle-ci est périphérique [29]. Toutefois, si la cytologie est négative, il faut procéder à une investigation plus approfondie avec d’autres méthodes. Lorsqu’une lésion périphérique est ciblée pour la biopsie, l’échantillonnage de la lésion peut être effectué par biopsie transthoracique sous guidage radiologique. Cette technique est toutefois associée à un risque de pneumothorax se situant autour de 15 % [29]. Les lésions périphériques peuvent aussi être biopsiées à l’aide d’une EBUS radiale, car cet outil permet de pénétrer plus distalement dans les voies bronchiques que ne le permet l’EBUS linéaire, particulièrement lorsqu’une bronche se rend directement au nodule [29]. Lorsque la lésion est localisée, la sonde de l’EBUS radiale est retirée du bronchoscope et des échantillons sont prélevés (lavage, brossage, biopsie) [32]. 

Lorsque la confirmation d’une lésion primaire ne peut être effectuée, par exemple dans le cas où une lésion n’est pas accessible par les voies bronchiques (localisation périphérique) et qu’une biopsie transthoracique pourrait ne pas être tolérée par le patient, certains critères, soit l’aspect malin à la TDM, la progression de la taille de la lésion dans le temps et l’avidité à la TEP, sont souvent considérés pour conclure à la malignité et procéder au traitement [33, 34, 35, 36, 37]. Des modèles prédictifs ont aussi été construits afin de déterminer la probabilité de malignité d’une lésion, comme celui de Swensen et coll., basé sur l’âge, le tabagisme, les antécédents de cancer, le diamètre de la lésion, l’aspect spiculé à la TDM et la localisation de la tumeur dans le poumon [38] (détails). Un autre modèle, développé par Herder et coll., consiste à adjoindre au modèle de Swensen un score d’intensité de l’avidité de la lésion à la TEP [39].

  • Omission de la biopsie préopératoire (tumeur primaire)

Quelques études ont évalué l’omission de la biopsie préopératoire pour des nodules qui présentent un risque élevé de malignité.  

Heo et coll. ont évalué rétrospectivement l’innocuité et l’efficacité de la résection de nodules fortement suspects sans biopsie préopératoire [40]. Parmi 280 patients qui ont présenté des nodules pulmonaires très suspects, 113 (40,4 %) ont eu une chirurgie sans biopsie préopératoire. Les nodules excisés ont eu un diagnostic de cancer dans 85 % (96/113) des cas. En ce qui concerne les 17 patients (15 %) qui ont été soumis à des procédures chirurgicales pour des lésions bénignes, aucune complication significative associée à la chirurgie n’a été rapportée. Les auteurs précisent que tous ces patients ont eu une résection wedge par vidéothoracoscopie qui a l’avantage d’avoir une mortalité nulle et une morbidité minimale pour la prise en charge des nodules pulmonaires. Les auteurs ont rapporté des avantages significatifs de l’excision directe sans biopsie préalable en termes de réduction des coûts, de nombre de jours d’hospitalisation et de délais d’attente avant l’intervention. 

Une autre étude rétrospective a évalué l’innocuité des lobectomies effectuées sans biopsie préopératoire chez un groupe de patients sélectionnés [41]. Parmi 256 patients qui ont subi des lobectomies pour des nodules pulmonaires suspects, 127 ont eu une biopsie préopératoire alors que 129 ont eu la chirurgie d’emblée. La fréquence des chirurgies pour des lésions bénignes n’a pas été significativement différente entre les deux groupes (3,2 % contre 7,0 %, p = 0,16). La durée de l’intervention a été significativement plus courte pour le groupe qui n’a pas eu de biopsie préopératoire comparativement au groupe qui a eu une biopsie (112 contre 127 minutes, p = 0,004). Le taux de complications pendant la chirurgie a été plus faible pour le groupe qui n’a pas eu de biopsie préopératoire par rapport au groupe qui a eu la biopsie au préalable (18 % contre 29 %, p = 0,03). Les auteurs de ces deux études ont conclu que la résection sans biopsie préopératoire des nodules très suspects peut être une approche sécuritaire et efficace, à condition que les patients soient sélectionnés sur la base des facteurs de risque [40, 41]. 

Une autre étude a porté sur l’omission de la biopsie préopératoire pour les nodules en verre dépoli pur présentant un risque élevé de malignité [42]. Parmi 330 nodules en verre dépoli pur excisés sans confirmation histologique préalable, 98 % (324) ont été excisés par chirurgie assistée par vidéothoracoscopie et le taux de complications liées à la chirurgie a été de 6,7 % (22/330). Le taux de malignité a été de 95 % (314/330). Parmi les 16 patients chez qui un nodule bénin qui ont été excisé, un patient a présenté des complications postopératoires. Selon les auteurs, la résection directe de nodules en verre dépoli pur sélectionnés pour leur degré de suspicion élevé a réduit significativement les coûts, la durée du séjour à l’hôpital et le temps d’attente avant la chirurgie.

Innocuité de l’omission de la biopsie préopératoire

Étude

Nombre de nodules

% chirurgies sans biopsie préopératoire

% chirurgies pour lésion bénigne

Complications liées à la chirurgie et autre résultat

Heo et coll. [40]

280

40 % (113/280)

15 % (17/113)

Aucune (résection wedge par vidéothoracoscopie)

Kaaki et coll. [41]

256

50 % (129/256)

7 % contre 3 %,

p = ns

Taux de complications : 18 % contre 29 %, p = 0,03

Durée de l’intervention : 112 contre 127 min, p = 0,004

Cho et coll. [42]

330 (VDP)

100 %

5 % (16/330)

Taux de complications : 6,7 % (22/330) dont 1 lésion bénigne

(chirurgie assistée par vidéothoracoscopie)

Ns : non significatif; VDP :  verre dépoli pur.

Plusieurs guides rapportent que la biopsie préopératoire pourrait être omise dans certains cas particuliers, notamment en présence de nodules pulmonaires à haut risque de malignité. Selon la British Thoracic Society, la chirurgie diagnostique d’un nodule peut être envisagée dans deux situations : i) si le nodule présente un risque de malignité suffisamment élevé pour justifier l’excision sans réaliser une biopsie au préalable, ii) si un nodule présente un risque de malignité élevé malgré une biopsie préopératoire dont le résultat s’est révélé bénin ou indéterminé [43]. Dans ces situations, une biopsie préopératoire ne serait pas nécessaire. D’autres facteurs sont à prendre en compte, tel le risque de morbidité et de mortalité de l’excision en comparaison du risque de progression de la maladie pendant la période de suivi. Les facteurs intervenant dans l’évaluation du risque de malignité des nodules sont décrits dans la section sur les nodules pulmonaires (détails). En plus des indicateurs radiologiques, les facteurs de risque individuels sont pris en considération par certains calculateurs de risque (détails).

Le guide de l’ACCP suggère que la biopsie soit faite en même temps que l’excision dans les cas suivants : en présence d’un nodule solide de 8 mm ou plus présentant un risque élevé de malignité, d’un nodule qui présente une forte captation à la TEP ou d’apparence très suspecte d’après l’imagerie, en présence d’un résultat suspect d’une biopsie non chirurgicale ou quand le patient a indiqué sa préférence pour une procédure diagnostique définitive [44]. Dans ce dernier cas, l’ACCP recommande une approche de résection wedge par thoracoscopie.

Selon l’approche recommandée par le NCCN, la biopsie n’est pas requise avant l’opération lorsque la suspicion de cancer de stade I ou II est élevée basée sur les facteurs de risque et l’apparence radiologique [8]. Une biopsie préopératoire est indiquée dans le cas où un diagnostic autre qu’un cancer du poumon est fortement suspecté et peut être confirmé par biopsie transcutanée ou à l’aiguille fine (FNA) ou si une procédure diagnostique intraopératoire semble difficile ou risquée. Si une biopsie préopératoire n’a pas été obtenue, une procédure diagnostique intraopératoire (p. ex. une résection wedge ou une biopsie à l’aiguille) est nécessaire avant une lobectomie, une bilobectomie ou une pneumonectomie.

  • Recherche de marqueurs moléculaires

Les échantillons de la biopsie peuvent servir de matériel pour la recherche de marqueurs moléculaires (translocation d’ALK, mutation de l’EGFR, de ROS1, BRAF, et le PD-L1) (détails). La détermination du statut de certains de ces marqueurs est essentielle pour les patients présentant un adénocarcinome métastatique, car elle leur permet de recevoir le traitement approprié. Pour les cancers métastatiques de type épidermoïde, le statut de PD-L1 va permettre de choisir le traitement approprié. Devant une situation où le matériel d’une biopsie est insuffisant pour faire la recherche du statut de ces marqueurs moléculaires, une autre biopsie doit être effectuée.

Stadification médiastinale

  • Recherche de ganglions médiastinaux malins par TDM

La première étape de stadification des ganglions médiastinaux est généralement effectuée par TDM afin de planifier les étapes subséquentes de la prise en charge en utilisant comme critère de malignité une taille de ≥ 10 mm comme plus petit diamètre. Une méta-analyse de 14 études (n médian par étude = 64) a évalué la prévalence de malignité des ganglions médiastinaux (N2) selon leur taille à la TDM [45]. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. Ces données démontrent la nécessité de confirmer la présence de malignité par biopsie pour les ganglions ≥ 10 mm et suggèrent un seuil de 15 mm à partir duquel la probabilité de malignité augmente de façon très importante.

Prévalence de malignité des ganglions médiastinaux (N2) selon leur taille à la TDM

Taille nodulaire

Risque de malignité

10 à 15 mm

29 %

16 à 20 mm

68 %

> 20 mm

66 %

Adapté de Langen et coll. [45].

Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) ont répertorié 43 études (n = 7 368) qui ont évalué la performance de la TDM pour la stadification médiastinale. Les médianes de sensibilité et de spécificité de la TDM ont été de 55 % et 81 %, respectivement [15]. La TDM représente la première étape dans la stadification des ganglions médiastinaux permettant de planifier les étapes subséquentes de la prise en charge.

Suivant des résultats négatifs à la TDM et en présence d’une tumeur centrale, d’une tumeur ≥ 3 cm ou d’une atteinte N1 (par TDM ou TEP), l’ESTS recommande de faire un examen exhaustif des ganglions médiastinaux par EBUS/EUS ou médiastinoscopie assistée par vidéo [46]. Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) considèrent que, pour les patients atteints d’une tumeur périphérique de stade IA (TDM et TEP ganglionnaires normales), une stadification invasive du médiastin n’est pas requise [15]. Le NCCN recommande une stadification médiastinale invasive ou un échantillonnage systématique des ganglions suivant une évaluation des ganglions négative pour la plupart des patients atteints d’une maladie de stade I ou II opérable [8].

  • Recherche de ganglions médiastinaux malins par TEP-TDM

La TEP possède une sensibilité et une spécificité élevées pour la détection des métastases médiastinales. Toutefois, elle génère entre 5 et 30 % de résultats faux positifs et, par conséquent, toute lésion positive doit être confirmée par histologie. La TEP est aussi parfois liée à des résultats faux négatifs et donc, malgré un résultat négatif à la TEP, il est recommandé de faire un examen exhaustif des ganglions médiastinaux en présence d’une tumeur centrale, d’une tumeur ≥ 3 cm ou d’une atteinte N1 (par TDM ou TEP). Chez certains patients pour qui la chirurgie est plus risquée (pneumonectomie ou présence de comorbidités), un examen exhaustif des ganglions médiastinaux peut être aussi justifié.

La TEP est une méthode non invasive de détection des métastases médiastinales qui a une sensibilité et une spécificité élevées, mais les résultats positifs doivent être confirmés par histologie. Une méta-analyse de 14 études (n = 2 550) a évalué la sensibilité de la TEP/TDM pour la stadification médiastinale à 76 % et la spécificité à 88 %; l’hétérogénéité des études incluses était toutefois élevée (I2 = 75 %) [47]. Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) ont répertorié 45 études (n = 4 105) qui ont évalué la performance de la TEP-TDM pour la stadification médiastinale. Les médianes de sensibilité et de spécificité de la TEP ont été de 80 % et 88 %, respectivement [15]. Par contre, la TEP génère un bon nombre de résultats faux positifs. À cet égard, différentes études ont rapporté qu’entre 5 % et 30 % des atteintes médiastinales positives détectées à la TEP ne s’avèrent pas être des ganglions malins [48, 49, 50, 51]. Ces résultats sont présentés dans le tableau suivant. En effet, des processus non néoplasiques tels que l’inflammation et l’infection peuvent occasionner une imagerie positive de la TEP et ainsi produire des résultats faux positifs [48, 52, 53]. La détermination du statut N2 est primordiale puisqu’elle définit si une chirurgie de résection curative peut être envisagée. Cette décision ne devrait donc pas être basée uniquement sur une TEP positive sans la confirmation pathologique du tissu par biopsie.

Taux de résultats faux positifs de la TEP pour la stadification médiastinale

Étude

n

Stade préliminaire

Taux de faux positifs1

Ohnishi et coll., 2011 [48]

110

Stade IA-IIIB (T4 exclus), résécable

8 %

Yasufuku et coll., 2006 [50]

102

Cancer du poumon (forte suspicion ou déterminé)

Candidat pour chirurgie curative

23 %

Darling et coll., 2011 [49]

149

Stade 1A-IIIA, résécable

5 %

Hwangbo et coll., 2009 [51]

117

Candidat pour chirurgie curative

Au moins un ganglion accessible par EBUS de taille > 5 mm et < 20mm (TDM)

30 %

Le diagnostic final a été établi par histologie à la suite d’une médiastinoscopie ou d’une chirurgie par thoracotomie ou vidéothoracoscopie.

Malgré sa sensibilité élevée, la TEP génère parfois des résultats faux négatifs. À cet égard, Lv et coll. ont rapporté des taux de résultats faux négatifs à la TEP/TDM se situant entre 1,5 % et 10,6 % (11 études, n = 2 191) [47]. Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) ont pour leur part observé des valeurs prédictives négatives à la TEP de 71 % à 100 % pour la stadification des ganglions médiastinaux (prévalence > 20 %) [15]. De plus, de Langen et coll. ont rapporté une probabilité post-test d’une atteinte de stade N2 de 21 % pour des ganglions de taille ≥ 16 mm par TDM et dont la TEP était négative [45]. Une évaluation combinée TEP/TDM est donc optimale pour la planification de la prise de biopsies dans le but d’établir la stadification ganglionnaire.

Pour les cancers du poumon de stade T1-2N0 ou avec une tumeur périphérique, la combinaison TEP/TDM a une bonne valeur prédictive négative. Une méta-analyse de 10 études (n = 1 122) a évalué la valeur prédictive négative de la combinaison TEP/TDM pour la stadification médiastinale à 94 % et 89 % pour les patients atteints de CPNPC de stades T1N0 et T2N0 respectivement [54]. Certfolio et coll. ont rapporté que, dans le cas de CPNPC de stades I-II avec une tumeur périphérique dont la TDM et la TEP suggéraient un stade N0 ou N1, les taux de résultats faux négatifs pour la stadification N2 étaient de 11 % et 41 % [55]. Les auteurs ne recommandent pas de poursuivre l’investigation médiastinale lorsque le stade est N0 à l’imagerie, mais en présence d’une atteinte N1, ils recommandent une stadification plus exhaustive. De plus, Verhagen et coll. ont évalué que la valeur prédictive négative de la TEP chez les patients avec une atteinte N1 et/ou une tumeur centrale (tiers interne du parenchyme pulmonaire, adjacent au médiastin) était de 17 % alors qu’elle était de 96 % pour les patients avec une tumeur périphérique (N0 à la TEP) [56].

Suivant des résultats négatifs à la TEP et en présence d’une tumeur centrale, d’une tumeur ≥ 3 cm ou d’une atteinte N1 (par TDM ou TEP), l’ESTS recommande de faire un examen exhaustif des ganglions médiastinaux par EBUS/EUS ou médiastinoscopie assistée par vidéo [46]. Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) considèrent que, pour les patients atteints d’une tumeur périphérique de stade IA (TDM et TEP ganglionnaires normales), une stadification invasive du médiastin n’est pas requise [15]. Le NCCN recommande une stadification médiastinale invasive ou un échantillonnage systématique des ganglions suivant une évaluation des ganglions négative pour la plupart des patients atteints d’une maladie de stade I ou II opérable [8].

  • Recherche de ganglions médiastinaux malins par EBUS/EUS-FNA

La combinaison EBUS/EUS-FNA est une approche d’investigation médiastinale ayant une sensibilité et une spécificité élevées lorsqu’il y a une suspicion ou non d’une atteinte N2. Lorsque les résultats d’EBUS/EUS-FNA démontrent l’absence d’une atteinte ganglionnaire médiastinale, une stadification chirurgicale ou une chirurgie de résection peuvent être envisagées, si la suspicion clinique d’une atteinte néoplasique ganglionnaire médiastinale demeure.

Plusieurs études ont démontré l’utilité des techniques de biopsie à l’aiguille fine guidées par endoscopie telles que l’endobronchial ultrasound (EBUS)-fine needle aspiration (FNA) et l’esophageal ultrasound (EUS)-FNA pour confirmer la présence de métastases ganglionnaires du médiastin [51, 57, 58, 59]. En effet, l’utilisation combinée de l’EBUS/EUS-FNA permet d’échantillonner la plupart des stations ganglionnaires, à l’exception des 5, 6, 13 et 14 [50, 60, 61], bien que certaines études rapportent aussi la possibilité d’échantillonnage des stations 5 [62, 63] et 6 [64, 65].

Une étude prospective d’Ohnishi et coll. (n = 110) a rapporté, pour des patients atteints d’un cancer du poumon de stades I-IIIB résécable (T4 exclus), une meilleure exactitude de diagnostic avec la combinaison EBUS/EUS-FNA comparativement à la TEP (90 % contre 73,6 %; p < 0,0001), une meilleure spécificité (100 % contre 87,5 %), ainsi que des taux moins élevés de résultats faux positifs (0 % contre 8 %) et de résultats faux négatifs (10 % contre 18 %) [48]. Une méta-analyse réalisée à partir de 8 études (n = 822) a démontré que l’utilisation complémentaire de l’EBUS-FNA et de l’EUS-FNA permettait d’atteindre une sensibilité et une spécificité de 86 % et 100 % respectivement [66]. Silvestri et coll. (guide de l’ACCP) ont évalué la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive négative médianes à 91 %, 100 % et 96 % (7 études, n = 811, prévalence de cancer de 33 %) [15]. Il est à noter que ces valeurs dépendent de l’expérience et des habiletés de l’opérateur, des critères de sélection des ganglions à biopsier et que, pour la majorité des études, un examen complet des ganglions et un échantillonnage des ganglions suspects comprenant en général deux biopsies par ganglion avaient été effectués [15]. Le risque de complications graves par l’EBUS/EUS-FNA est moindre que par la médiastinoscopie (0,2 % contre 2 %) [15].

Selon l’ESTS, un échantillonnage systématique est possible par EBUS ou EUS pour les ganglions de plus de 5 mm [46]. Plusieurs études ont rapporté un nombre moyen ou médian de 3 ou 4 stations échantillonnées par patient et un nombre optimal de 3 biopsies par station [48, 61, 67, 68, 69]. Les stations 4 et 7 devraient toujours être investiguées. Le nodule (> 5 mm) de plus grand diamètre pour chaque station ainsi que ceux qui présentent une forte captation du FDG devraient être échantillonnés. Pour éviter des contaminations en utilisant une seule aiguille lors d’une procédure d’EBUS/EUS-FNA, les biopsies devraient suivre l’ordre suivant : N3, N2 et N1. 

Le NCCN, l’ACCP et l’ESMO recommandent de confirmer la suspicion de métastases médiastinales par des procédures de stadification invasives telles que l’EBUS-FNA et l’EUS-FNA comme première approche plutôt que par une approche chirurgicale [8, 15, 70].

Quelques études ont rapporté que la stadification médiastinale complète par EBUS/EUS-FNA permettait de détecter des atteintes médiastinales chez les patients dont la TDM et/ou la TEP étaient normales; les résultats de ces études sont rapportés dans le tableau ci-dessous.

Études démontrant la découverte d’atteintes médiastinales par EBUS/EUS-FNA chez les patients dont la TDM et/ou la TEP étaient normales

Étude

n

Stade préliminaire

Test

préliminaire

Stadification

médiastinale

Taux de faux

négatifs1

Sensibilité

Hwangbo et coll., 2009 [51]

(étude prospective)

612

CPNPC

Forte suspicion ou confirmé

potentiellement résécable

TDM et TEP

EBUS

5 %

--

Herth et coll., 2008 [68

(étude rétrospective)

97

CPNPC forte suspicion

TDM et TEP négatives

TDM et TEP

EBUS

1 %

89 %

Szlubowski et coll., 2010 [67]

(étude prospective)

120

Stade IA-IIB

(TDM normale du médiastin)

TDM

EBUS/EUS

8 %

67,9 %

Micames et coll., 2007 [59]

(méta-analyse de 2 études prospectives et de 2 études rétrospectives)

175

CPNPC

Forte suspicion ou confirmé

TDM normale

TDM

EUS

19 %

58 %

1 Le diagnostic final a été établi par EBUS-FNA, EUS-FNA, thoracotomie ou VATS.
2 Nombre de patients ayant une TDM et une TEP négatives (n total dans l’étude = 117).

Par ailleurs, il a aussi été démontré que la combinaison EBUS/EUS-FNA génère parfois des résultats faux négatifs. La méta-analyse de Zhang et coll. (n = 822) a démontré que l’utilisation complémentaire de l’EBUS-FNA et de l’EUS-FNA génère des taux de résultats faux négatifs de 0 % à 10 % pour l’évaluation d’une atteinte médiastinale [66]. La variabilité observée entre les études peut potentiellement être expliquée par les critères de sélection pour le choix des ganglions à biopsier par EBUS/EUS-FNA. Le tableau suivant indique les taux de résultats faux négatifs et les valeurs prédictives négatives des études ayant évalué l’EBUS/EUS-FNA et leurs critères de sélection des ganglions. Ces données, ainsi que les études démontrant la découverte de ganglions médiastinaux malins par EBUS-FNA suivant une TDM et une TEP négatives discutées ci-dessus [51, 68], indiquent que, pour l’obtention d’un diagnostic fiable par EBUS/EUS-FNA, un examen complet et un échantillonnage des ganglions suspects comprenant en général deux biopsies par ganglion doivent être effectués. La qualité du prélèvement doit également être prise en compte (présence de lymphocytes) ainsi que la probabilité prétest d’atteinte néoplasique [71].

Taux de résultats faux négatifs de l’EBUS/EUS pour la stadification médiastinale

Étude

n

Stade préliminaire

Critères de sélection des ganglions

à biopsier par EBUS et EUS

Taux de faux négatifs

Rintoul et coll., 2005 [72]

18

Cancer du poumon ou suspicion avec TDM ≥ 1 cm

Tous les ganglions ≥ 5 mm et ≤ 10 mm

11 %

Herth et coll., 2010 [60]

139

CPNPC confirmé ou suspicion

Ganglions suspects à la TDM, TEP ou endoscopie

2 %

Hwangbo et coll., 2010 [61]

143

CPNPC résécable

Au jugement de l’opérateur

3 %

Annema et coll., 2010 [69]

123

CPNPC résécable

Ganglions suspects à la TDM, TEP ou endoscopie

11 %

Szlubowski et coll., 2010 [67]

120

Stade IA-IIB avec TDM normale

≥ 5 mm et ≤ 10 mm par EBUS

≥ 3 mm et ≤ 10 mm par EUS

8 %

Ohnishi et coll., 2011 [48]

110

Stade IA-IIIB selon TDM

Ganglions ≥ 5 mm

10 %

Liberman et coll., 2014 [73]

166

Stade IA-IV

Ganglions accessibles par MC et VATS

4 %

MC : médiastinoscopie cervicale; VATS : chirurgie par vidéothoracoscopie.

Lorsque l’EBUS/EUS-FNA est négative et que la suspicion demeure (en présence d’une TDM positive [TEP +/-] ou dans le cas d’une tumeur centrale), le NCCN, l’ACCP et l’ESMO suggèrent de poursuivre l’investigation de métastases médiastinales par médiastinoscopie, par la procédure de Chamberlain ou par chirurgie assistée par vidéothoracoscopie [8, 15, 70].

L’utilisation de la « ROSE » (Rapid On-Site Evaluation), lorsqu’elle est disponible, pour la pratique de l’EBUS/EUS-FNA peut être indiquée afin de s’assurer de l’obtention de biopsies adéquates [74]. Cette méthode est également très utile lors de la formation pour s’assurer de la qualité des prélèvements.

Farjah et coll. ont mené des analyses ayant pour objectif de déterminer les facteurs prédictifs liés à une atteinte médiastinale (pN2) en étudiant des facteurs de risque décrits dans la littérature [75]. L’analyse univariée a démontré une association statistiquement significative entre le stade pN2 et la taille de la tumeur primaire par TDM, le statut ganglionnaire à la TDM, l’atteinte N1 positive par TEP et la valeur de captation normalisée (SUV) maximale à la TEP de la tumeur primaire. L’analyse multivariée a révélé que seule l’atteinte N1 positive par TEP était un facteur prédictif indépendant d’une atteinte pN2 (p < 0,001). Le tableau suivant décrit la prévalence d’une atteinte N2 selon les facteurs prédictifs analysés.

Analyse univariée de la prévalence d’une atteinte N2 selon des facteurs de risque connus

Variable

n avec une atteinte N2/n total

p

Taille de la tumeur primaire par TDM

 

< 0,001

≤ 1 cm

8/32 (25 %)

 

1,1-2,0 cm

10/232 (4,3 %)

 

2,1-3,0 cm

22/185 (11,9 %)

 

3,1-5,0 cm

19/144 (13,2 %)

 

5,1-7,0 cm

4/20 (20 %)

 

≥ 7 cm

1/12 (8,3 %)

 

Statut ganglionnaire à la TDM

 

0,007

N0

47/539 (8,7 %)

 

N1

7/34 (20,1 %)

 

N2/N3

10/52 (19,2 %)

 

Atteinte N1 à la TEP

 

< 0,001

N0

48/577 (8,3 %)

 

N1

16/48 (33,3 %)

 

SUVmax de la tumeur primaire

 

0,027

≤ 1,9

6/127 (4,7 %)

 

2,0-3,4

7/113 (6,2 %) 

 

3,5-5,9

16/128 (12,5 %)

 

6,0-10,4

17/134 (12,7 %)

 

≥ 10,5

18/123 (14,6 %)

 

Adapté de Farjah et coll. [75].

Le NCCN, l’ACCP et l’ESTS recommandent d’investiguer la présence de métastases médiastinales par des procédures de stadification invasives telles que l’EBUS-FNA et l’EUS-FNA comme première approche lorsque la suspicion d’atteinte N2 est de niveau intermédiaire (présence d’une tumeur centrale, d’une tumeur ≥ 3 cm ou d’une atteinte N1 détectée par TDM ou TEP) [8, 15, 46].

De l’avis d’experts, chez certains patients pour qui la chirurgie est plus risquée (pneumonectomie ou présence de comorbidités), un examen exhaustif des ganglions médiastinaux est aussi justifié.

  • Investigation des ganglions médiastinaux par stadification chirurgicale 

Lorsque les résultats d’EBUS/EUS-FNA sont négatifs et que la suspicion d’une atteinte N2 demeure élevée, une stadification chirurgicale additionnelle est indiquée.

Alors que l’EBUS-FNA et l’EUS-FNA peuvent généralement être faites sous faible sédation, la médiastinoscopie est plus invasive et requiert une anesthésie générale. Les stations ganglionnaires accessibles par médiastinoscopie sont les 1, 2, 4 et en antérieur : la station 7. Les stations 5, 6, 7 postérieures, 8 et 9 ne peuvent être atteintes (ou peuvent l’être difficilement) par médiastinoscopie standard [15, 31] (détails).

L’étude randomisée multicentrique ASTER (n = 241) a démontré qu’une meilleure sensibilité est atteinte pour la découverte de métastases des ganglions médiastinaux avec une stratégie de stadification débutant par l’échographie endoscopique (combinaison EBUS/EUS-FNA) suivie d’une médiastinoscopie comparativement à la médiastinoscopie seule (94 % contre 79 %; p = 0,02) [69]. Cette stratégie a permis de limiter davantage le nombre de thoracotomies non nécessaires (9/123 [7 %] contre 21/118 [21 %]; p = 0,02). Cependant, une étude de Liberman et coll. (n = 166) a indiqué qu’une médiastinoscopie ne serait pas nécessaire à la suite de résultats négatifs d’EBUS/EUS-FNA combinés chez des patients atteints d’un cancer du poumon de tous stades, tel que déterminé par TDM et TEP, puisque la combinaison atteint une spécificité, une valeur prédictive négative et une exactitude diagnostique de 100 %, 96 % et 97 %, respectivement, lorsqu’un échantillonnage complet des ganglions est effectué [73]. Il est à noter que, pour cette étude, des opérateurs de différents niveaux d’expérience ont effectué les prises de biopsies sous la supervision de l’auteur principal.

Le NCCN, l’ACCP et l’ESMO suggèrent de poursuivre l’investigation de métastases médiastinales par médiastinoscopie ou par chirurgie par vidéothoracoscopie lorsque l’EBUS/EUS-FNA est négative et que la suspicion clinique demeure [8, 15, 70].

Enfin, la décision de poursuivre ou non l’investigation de l’atteinte médiastinale par médiastinoscopie suivant une EBUS/EUS-FNA négative dépend de plusieurs facteurs : le stade de la maladie tel que déterminé à la TEP et à la TDM, l’étendue de l’échantillonnage d’EBUS/EUS-FNA, l’expérience de son opérateur et du centre hospitalier, ainsi que la possibilité d’obtenir des informations supplémentaires avec la médiastinoscopie qui pourraient être utiles pour la prise en charge du patient. De l’avis d’experts, la décision de faire une médiastinoscopie de confirmation devrait être basée principalement sur le degré d’expertise du clinicien qui a effectué l’EBUS/EUS-FNA (incluant son taux de résultats faux négatifs) [71]. Finalement, une discussion en comité de diagnostic et de thérapies du cancer est indiquée afin d’évaluer tous les facteurs impliqués et de guider le choix de traitement pour les cas ambigus.

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3.3 Pathologie

Mise à jour en cours

3.4 Traitement néoadjuvant

Mise à jour en cours

3.5 Chirurgie primaire

Mise à jour en cours

3.6 Traitement adjuvant

Mise à jour en cours

3.7 Traitement radicaux non chirurgicaux

Mise à jour en cours

3.8 Traitements des métastases cérébrales
3.9 Traitement systémique de la maladie localement avancée ou métastatique
3.9.1 Immunothérapie et thérapie ciblée : introduction aux mécanismes d’action

Immunothérapie

Les cellules tumorales peuvent échapper au système immunitaire en inhibant les points de contrôle immunitaires, comme PD-1 (programmed death 1) ou CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated-4). Ainsi, l’interaction entre le récepteur PD-1, exprimé par les lymphocytes T, et ses ligands (PD-L1 et 2), exprimés par les cellules tumorales, inhibe l’activité et la surveillance immunologique des lymphocytes T dans les tissus périphériques. En bloquant cette liaison, les anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) et anti-PD-L1 (atézolizumab, durvalumab) permettent l’activation des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à la tumeur dans le microenvironnement tumoral et réactivent l’immunité antitumorale [1] (voir la figure ci-dessous).

Mécanisme d’action général des immunothérapies ciblant l’axe PD-1/PD-L1

Inhibiteurs ciblant l’EGFR

Les mutations activatrices du gène de l’EGFR (Epidermal growth factor receptor), dont les principales sont des délétions dans l’exon 19 et une substitution dans l’exon 21 (L858R), entraînent l’activation constitutive de la tyrosine kinase de l’EGFR. Cette activation déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui favorise la prolifération et la survie des cellules tumorales ainsi que l’angiogenèse [2]. Différents inhibiteurs de l’EGFR ont été développés : l’erlotinib et le géfitinib (ITK [inhibiteur de tyrosine kinase] de première génération, réversibles), l’afatinib et le dacomitinib (ITK de deuxième génération, irréversibles et bloquant tous les récepteurs de la famille ERBB [EGFR, HER2, HER4]) et enfin l’osimertinib (ITK de troisième génération). L’osimertinib inhibe de manière irréversible l’EGFR, tant chez les CPNPC porteurs de mutations activatrices que ceux porteurs de la mutation T790M, qui confère une résistance acquise aux inhibiteurs de première et de deuxième génération (voir la figure ci-dessous) [3].

Mécanisme d’action général des ITK ciblant l’EGFR

Adapté de Girard et coll. [4].

Inhibiteurs ciblant l’ALK

Le réarrangement du gène de l’ALK (Anaplastic lymphoma kinase) consiste en une inversion du bras court du chromosome 2 (2p) entraînant la fusion des gènes EML4 (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) et ALK. Ce réarrangement mène à l’expression d’une protéine oncogène EML4-ALK, qui présente une augmentation de l’activité tyrosine kinase, ce qui favorise la croissance cellulaire et inhibe l’apoptose des cellules tumorales. Le crizotinib (inhibiteur de première génération) cible ALK, ROS1 (Proto-oncogene c-Ros) et MET (Proto-oncogene c-Met). 

Parmi les inhibiteurs de deuxième génération, le céritinib est un inhibiteur de l’ALK, de l’IGF-1R (Insulin-like growth factor 1 receptor) et de ROS1. L’alectinib cible ALK et RET (Proto-oncogene c-RET). Le brigatinib cible ALK, ROS1, IGF-1R, le mutant T790M de l’EGFR et FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3). Il exercerait également une activité préclinique sur certaines mutations acquises lors de la résistance aux autres ITK (G1202 et L1196M) dans des modèles animaux [5]. Les inhibiteurs de deuxième génération (céritinib, alectinib et brigatinib) peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et exercer une activité antitumorale dans le système nerveux central [6, 7]. 

Le lorlatinib est un ITK sélectif de troisième génération, réversible, compétitif de l’ATP, ciblant ALK et ROS1. Il a démontré une activité contre les mutants responsables de la résistance acquise des autres ITK (mutation de l’ALK G1202R et mutation de ROS1 G2032R) dans des modèles animaux. Il possède un fort taux de pénétration dans le système nerveux central, lui conférant également une activité contre les métastases cérébrales [8].

Inhibiteurs ciblant ROS1

Les réarrangements du gène ROS1 avec d’autres partenaires géniques entraînent la formation d’une protéine de fusion (contenant le domaine tyrosine kinase de ROS1) constitutivement active, qui génère l’activation de voies de signalisation en aval, aboutissant à l’augmentation de la prolifération et de la survie cellulaires [910]. Le crizotinib, le céritinib, le brigatinib et le lorlatinib ont montré une activité contre ROS1 (inhibiteurs de l’ALK). L’entrectinib est un inhibiteur ciblant plusieurs kinases : ROS1, ALK et les récepteurs kinases à tropomyosine TRK (tropomyosin receptor kinase) A, B et C. L’entrectinib peut traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique afin de cibler les métastases cérébrales [11].

Inhibiteurs de BRAF qui exprime la mutation V600E

Le gène BRAF (Proto-oncogene B-Raf) code pour une protéine sérine/thréonine kinase impliquée dans la voie de signalisation intracellulaire MAPK (Mitogen-activated protein kinases) responsable de la régulation de la prolifération cellulaire. La mutation V600E de BRAF, qui compte la moitié des mutations du gène BRAF, entraîne une activation aberrante des voies de signalisation aboutissant à la prolifération cellulaire et à la progression tumorale [12]. 

Le dabrafénib est un inhibiteur sélectif de BRAF qui exprime la mutation V600E. Le tramétinib est un inhibiteur de MEK1 et de MEK2 (Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinases 1 and 2), aussi impliqués dans la voie de signalisation des MAPK. Ainsi, l’association des deux médicaments permet une inhibition de la voie de signalisation à deux niveaux différents [12, 13].

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3.9.2 CPNPC, EGFR et ALK de type sauvage

En absence d’une mutation oncogénique ciblée (mutation du gène de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK), l’expression tumorale de PD-L1 est déterminante dans l’orientation thérapeutique des CPNPC métastatiques épidermoïde et non épidermoïde. 

Le pembrolizumab, en monothérapie, est recommandé comme traitement de première intention (ECOG de 0 ou de 1) pour les cancers dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 50 %. L’utilisation du pembrolizumab ne doit pas dépasser 24 mois (35 cycles). Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé pour les personnes ayant présenté une réponse ou une stabilisation de la maladie à l’arrêt du traitement (24 mois) et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.

Il est également recommandé d’utiliser le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine et de pemetrexed pour le traitement du CPNPC non épidermoïde sans égard au niveau d’expression de PD-L1. Cette association représente le traitement à privilégier lorsque l’expression tumorale de PD-L1 < 50 %. 

Concernant le sous-type histologique épidermoïde, le pembrolizumab en association avec le paclitaxel et le carboplatine est recommandé sans égard au niveau d’expression de PD-L1. Cette association représente le traitement à privilégier lorsque l’expression tumorale de PD-L1 < 50 %.

Pour les patients présentant une contre-indication à recevoir une immunothérapie, un doublet de chimiothérapie à base d’un sel de platine est recommandé comme traitement de première intention.

1) Expression de PD-L1 ≥ 50 %

A. Immunothérapie en monothérapie

Le pembrolizumab, en monothérapie, est recommandé comme traitement de première intention (ECOG de 0 ou de 1) pour les cancers dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 50 %. 

Pembrolizumab

L’étude KEYNOTE-024, un essai de phase III randomisé, a comparé l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab (mécanisme d’action) en monothérapie à une chimiothérapie à base de sels de platine (choisie par les investigateurs) pour le traitement de première intention d’un CPNPC de stade IV dont l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 % (n = 305) [1]. Le pembrolizumab a été associé à un avantage significatif de survie sans progression (SSP) (HR = 0,50 [IC95 % 0,37-0,68], p < 0,001), avec un gain médian de 4,3 mois (médianes : 10,3 vs 6,0 mois), pour tous les sous-groupes, quelle que soit l’histologie (épidermoïde et non épidermoïde) (tableau ci-dessous). Les taux de réponse objective (TRO) ont également été supérieurs dans le groupe de patients traités au pembrolizumab comparativement au groupe traité avec une chimiothérapie à base de sels de platine. Une mise à jour de l’étude KEYNOTE-024 a confirmé la supériorité du pembrolizumab concernant la survie globale (SG) (HR = 0,63 [IC95 % 0,47 à 0,86], p = 0,002), avec un gain médian de 17,8 mois (médianes : 30,0 vs 14,2 mois), et ce, malgré une proportion importante de patients du groupe comparateur ayant reçu le pembrolizumab (crossover) à la progression de la maladie (résultats détaillés dans le tableau ci-dessous) [2, 3]. 

Le pembrolizumab présente un profil de toxicité plus favorable que la chimiothérapie avec moins d’effets indésirables [1, 3, 4]. De plus, il est associé à une amélioration globale de la qualité de vie à tous les stades et prolonge le délai avant la détérioration des symptômes de la maladie [4]. Les données sur la qualité de vie doivent toutefois être interprétées avec prudence étant donné l’absence d’insu entre les deux groupes. 

Dans l’étude KEYNOTE-024, le pembrolizumab a été administré pour une durée de 24 mois (35 cycles). Peu de données sont disponibles afin d’évaluer si un retraitement de pembrolizumab après ces 24 mois de traitement est associé à un bénéfice clinique. Les données provenant du suivi à long terme des patients inclus dans l’étude KEYNOTE-010, comparant l’administration de pembrolizumab à celle de docétaxel comme traitement de deuxième intention ou plus (détails), ont montré que, parmi les patients dont la maladie avait progressé à l’arrêt du pembrolizumab après 24 mois de traitement et qui ont été retraités au pembrolizumab (14 patients), 6 ont présenté une réponse tumorale partielle et 5 ont présenté une stabilisation de leur maladie. En se basant sur ces données et selon certains experts consultés, l’INESSS a recommandé l’autorisation d’un retraitement pour les patients présentant une réponse partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie à l’arrêt du traitement (24 mois) et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement (extrait d’avis : 8 mai 2019) [5]. 

Le pembrolizumab est inscrit sur les listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement du CPNPC métastatique dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 50 % (tableau des médicaments).

Étude randomisée qui a évalué le pembrolizumab en monothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique

Étude

Éléments clés du devis

SSP 

médianes et HR

(A vs B)

SG 

médianes et HR

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B)

KEYNOTE-024, 

Reck et coll. 2016        

[1

n = 305           

Suivi médian : 11,2 mois

A) Pembro.

B) CT

 

PD-L1 ≥ 50 %

10,3 vs 6,0 mois

HR* = 0,50

(IC95 % 0,37-0,68)

p < 0,001

NA

HR1 = 0,60

(IC95 % 0,41-0,89)

p = 0,005

44,8 % vs 27,8 %

nd

KEYNOTE-024 – mise à jour

Reck et coll. 2019

[2, 3]

Suivi médian : 25,2 mois

nd

30,0 vs 14,2 mois

HR2 = 0,63

(IC95 % 0,47-0,86)

p = 0,002

nd

70,3 % vs 54,8 %

CT : chimiothérapie; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; NA : non atteintes; nd : non disponible; pembro. : pembrolizumab; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 

* Paramètre d’évaluation primaire.

1. Crossover permis : 43,7 % des patients du groupe comparateur ont reçu le pembrolizumab.

2. Crossover permis : 54,3 % des patients du groupe comparateur ont reçu le pembrolizumab.

B. Immunothérapie en association avec la chimiothérapie 

Des études randomisées de phase III ont apporté de nouvelles perspectives quant au traitement de première intention du CPNPC de stade IV, quel que soit le niveau d’expression tumorale de PD-L1, pour des patients présentant un ECOG de 0 ou de 1. L’intérêt d’associer l’immunothérapie avec la chimiothérapie est lié au fait que la chimiothérapie pourrait accentuer l’immunogénicité de la tumeur [6]. Plusieurs combinaisons possibles ont été étudiées dans les sous-types histologiques épidermoïde et non épidermoïde. L’association du pembrolizumab avec de la chimiothérapie à base de sels de platine et de pemetrexed (histologie non épidermoïde) et l’association du pembrolizumab avec le paclitaxel et le carboplatine (histologie épidermoïde) sont inscrites aux listes des médicaments disponibles au Québec. Aucune de ces études n’a comparé l’association immunothérapie/chimiothérapie avec le pembrolizumab en monothérapie chez les patients présentant une tumeur avec un niveau de PD-L1 ≥ 50 %.

Carcinome non épidermoïde

L’étude KEYNOTE-189, une étude de phase III, réalisée en double insu, a évalué le bénéfice d’ajouter du pembrolizumab (mécanisme d’action) à un doublet de chimiothérapie composé de pemetrexed et d’un sel de platine dans le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde de stade IV [7]. Une stratification a été réalisée selon le niveau d’expression de PD-L1, le choix du sel de platine utilisé et l’historique de tabagisme. Dans cette étude, un traitement d’entretien à base de pemetrexed a été ajouté au pembrolizumab après l’administration des quatre cycles de chimiothérapie. La combinaison à base de pembrolizumab a prolongé significativement la survie sans progression (HR = 0,52 [IC95 % 0,43-0,64], p < 0,001), avec un gain médian de 3,9 mois (médianes : 8,8 vs 4,9 mois). Une mise à jour de cette étude a rapporté une augmentation de la survie globale dans le groupe traité avec l'association à base de pembroliuzmab (tableau ci-dessous). Ces résultats ont été observés chez tous les sous-groupes, quel que soit le niveau d’expression de PD-L1 (< 1 % ou ≥ 1 %), bien que l’effet ait été supérieur chez les patients dont la tumeur exprime PD-L1 à plus de 50 % (voir le tableau ci-dessous). Le taux de réponse objective a également été supérieur dans le groupe de patients traités à base de pembrolizumab (47,6 vs 18,9 %, p < 0,001) (voir les résultats détaillés dans le tableau ci-dessous). 

Les effets indésirables de grades 3 et 4 recensés ont été similaires dans les deux groupes (nausées, anémie et fatigue) (pembrolizumab : 67,2 % vs placebo : 65,8 %), excepté le taux de neutropénies fébriles ainsi que le taux d’insuffisances rénales aigües, plus fréquentes dans le groupe traité au pembrolizumab. L'association pembrolizumab, pemetrexed et sel de platine est inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Carcinome épidermoïde

L’étude KEYNOTE-407 est un essai de phase III, réalisé en double insu, qui a comparé l’efficacité d’un doublet de carboplatine et de paclitaxel ou de nab-paclitaxel (paclitaxel en nanoparticules lié à l’albumine) avec ou sans pembrolizumab [8]. Une stratification a été réalisée selon le niveau d’expression de PD-L1, le choix de la taxane administrée et la région géographique des patients. Dans cette étude, l’administration du pembrolizumab a été prolongée après quatre cycles de chimiothérapie pour une durée totale de 24 mois (35 cycles). Le traitement à base de pembrolizumab a été associé à une augmentation significative de la survie globale (HR = 0,64 [IC95 % 0,49-0,85], p < 0,001) et de la survie sans progression (HR = 0,56 [IC95 % 0,45-0,70], p < 0,001) (tableau ci-dessous). Ces résultats ont été observés pour tous les sous-groupes, quelle que soit l’expression de PD-L1, mais le bénéfice clinique associé à l’administration du pembrolizumab pour la survie sans progression augmentait graduellement en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (voir le tableau ci-dessous). 

Un profil de toxicité similaire entre les deux groupes a été rapporté. Des effets secondaires de grade 3 ou plus ont été notés chez 69,8 % des patients traités avec la combinaison à base de pembrolizumab et chez 68,2 % des patients du groupe sans pembrolizumab. Il est à noter que dans cette étude, le choix de la taxane utilisée (paclitaxel conventionnel vs nab-paclitaxel) n’a pas influencé l’efficacité clinique des traitements. La valeur thérapeutique du nab-paclitaxel n'a jamais été évaluée auparavant à l'INESSS mais l'efficacité de l'association avec le nab-paclitaxel ou avec le paclitaxel a été considérée similaire. Cependant, comme le fardeau économique est plus important avec le nab-paclitaxel, l'INESSS a recommandé de n'inscrire à la liste des médicaments disponibles au Québec, que l'association pembrolizumab / carboplatine / paclitaxel (extrait d’avis : 11 septembre 2019) (tableau des médicaments).

Études randomisées qui ont évalué l’association immunothérapie-chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique

Étude Traitement SSP
Médianes et HR
(A vs B)

SG
Médianes et HR;

Taux de survie globale (12 mois)

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

CPNPC non épidermoïde

KEYNOTE-189 

Gandhi et coll. 2018 [7]

n = 616

Random. 2 : 1

Suivi médian : 10,5 mois

A) Pembro. + platine + pem.

Puis pembro. + pem. (entretien)

 

B) Placebo + platine + pem.

Puis  placebo + pem. (entretien)

Global 

8,8 vs 4,9 mois

HR* = 0,52

(IC95 % 0,43-0,64)

p < 0,001

NA vs 11,3 mois

HR* = 0,491

(IC95 % 0,38-0,64)

p < 0,001

69,2 % vs 49,4 %

47,6 % vs 18,9 %

p < 0,001

PD-L1 < 1 %

HR = 0,75 

(IC95 % 0,53-1,05)

HR = 0,59 

(IC95 % 0,38-0,92)

32,3 % vs 14,3 % 

1 % ≤ PD-L1 < 50 % 

HR = 0,55

(IC95 % 0,37-0,81)

HR = 0,55

(IC95 % 0,34-0,90)

48,4 % vs 20,7 %

PD-L1 ≥ 50 % 

HR = 0,36

(IC95 % 0,25-0,52)

HR = 0,42

(IC95 % 0,26-0,68)

61,4 % vs 22,9 %

KEYNOTE-189 – mise à jour

Gadgeel et coll. 2020 [9]

Suivi médian : 23,1 mois

Global 

9,0 vs 4,9 mois HR* = 0,48

(IC95 % 0,40-0,58)

p < 0,00001

22,0 vs 10,7 mois

HR* = 0,562

(IC95 % 0,45-0,70)

p < 0,00001

48,0 % vs 19,4 %

PD-L1 < 1 %

6,2 vs 5,1 mois

HR = 0,64

(IC95 % 0,47-0,89)

17,2 vs 10,2 mois

HR = 0,52

(IC95 % 0,36-0,74)

32,3 % vs 14,3 %

1 % ≤ PD-L1 < 50 % 

9,2 vs 4,9 mois HR = 0,51

(IC95 % 0,36-0,73)

21,8 vs 12,1 mois

HR = 0,62

(IC95 % 0,42-0,92)

49,2 % vs 20,7 %

PD-L1 ≥ 50 % 

11,1 vs 4,8 mois HR = 0,36

(IC95 % 0,26-0,51)

NA vs 10,8 mois

HR = 0,59

(IC95 % 0,39-0,88)

62,1 % vs 24,3 %

CPNPC épidermoïde

KEYNOTE-407

Paz-Ares et coll. 2018 [8]

n = 559

Suivi médian : 7,6 mois

A) Pembro. + carbo. + pacli. ou nab-pacli.

Puis pembro.

 

B) Placebo + carbo. + pacli. ou nab-pacli.

Puis placebo

Global 

6,4 vs 4,8 mois

HR* = 0,56

(IC95 % 0,45-0,70)

p < 0,001

15,9 vs 11,3 mois

HR* = 0,643

(IC95 % 0,49-0,85)

p < 0,001

65,2 % vs 48,3 %

57,9 % vs 38,4 %

p = 0,0004

PD-L1 < 1 %

HR = 0,68 

(IC95 % 0,47-0,98)

HR = 0,61 

(IC95 % 0,38-0,98)

63,2 % vs 40,4 %

1 % ≤ PD-L1 < 50 % 

HR = 0,56

(IC95 % 0,39-0,80)

HR = 0,57

(IC95 % 0,36-0,90)

49,5 % vs 41,3 %

PD-L1 ≥ 50 % 

HR = 0,37

(IC95 % 0,24-0,58)

HR = 0,64

(IC95 % 0,37-1,10)

60,8 % vs 32,9 %

Carbo. : carboplatine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; NA : non atteinte; nab-pacli : paclitaxel en nanoparticules lié à l’albumine; nd : non disponible; pembro. : pembrolizumab; pacli. : paclitaxel; pem. : pemetrexed; random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

* Paramètre d’évaluation primaire.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs.
1. Taux de patients du groupe chimiothérapie qui ont reçu une immunothérapie (monothérapie) à la progression de la maladie : 41,3 %.
2. Taux de patients du groupe chimiothérapie qui ont reçu une immunothérapie (monothérapie) à la progression de la maladie : 54 %.
3. Taux de patients du groupe comparateur qui ont reçu une immunothérapie (monothérapie) à la progression de la maladie : 31,7 %.

2) Expression de PD-L1 < 50 %

A. Immunothérapie en association avec la chimiothérapie 

Carcinome non épidermoïde

L'association de pemetrexed, d’un sel de platine et de pembrolizumab est inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec, comme traitement de première intention du CPNPC d’histologie non épidermoïde, quel que soit le niveau d’expression tumorale de PD-L1 (étude pivot KEYNOTE-189) [7].

Carcinome épidermoïde

L’association de pembrolizumab avec le paclitaxel et le carboplatine est également inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec, comme traitement de première intention du CPNPC d’histologie épidermoïde, quel que soit le niveau d’expression tumorale de PD-L1 (étude pivot KEYNOTE-407) [8].

B. Doublet de chimiothérapie

Avantage d’un doublet de chimiothérapie par rapport à une monochimiothérapie

Choix du doublet de chimiothérapie

Choix du traitement en fonction de l’histologie – le pemetrexed

Nombre de cycles de chimiothérapie

Pour les carcinomes non épidermoïdes, les sels de platine (cisplatine ou carboplatine) sont recommandés en combinaison avec le pemetrexed, ou plus rarement la gemcitabine, la vinorelbine ou le paclitaxel. Pour les carcinomes épidermoïdes, les mêmes doublets sont indiqués, sauf celui avec le pemetrexed (ex. : cisplatine ou carboplatine/gemcitabine, carboplatine/paclitaxel, cisplatine ou carboplatine/vinorelbine). 

Quatre à six cycles de chimiothérapie sont recommandés selon la réponse et la tolérance du patient.

Avantage d’un doublet de chimiothérapie par rapport à une monochimiothérapie

L’efficacité de l’administration d’un doublet de chimiothérapie, en comparaison avec une monochimiothérapie, a été rapportée dans une méta-analyse d’essais randomisés, publiée en 2004 [10]. Cette étude a inclus 13 601 patients, regroupés dans 65 essais. Les résultats ont montré que la survie globale médiane (rapport des médianes = 0,83 [IC95 % 0,79-0,89], p < 0,001, hétérogénéité [χ2] : p < 0,001), la survie à 12 mois (OR = 0,80 [IC95 % 0,70-0,91], p < 0,001, hétérogénéité : p = 0,002) et la réponse tumorale (OR = 0,42 [IC95 % 0,37-0,47], p < 0,001, hétérogénéité : p < 0,001) ont été significativement augmentées lorsqu’un doublet de chimiothérapie a été administré en comparaison avec une monochimiothérapie. Les auteurs ont rapporté que l’administration concomitante de trois agents a été associée à une amélioration significative du taux de réponse objective (OR = 0,66 [IC95 % 0,58-0,75], p < 0,001, hétérogénéité : p = 0,06) par rapport à un doublet de chimiothérapie, mais cela ne s’est pas traduit par une augmentation de la survie globale médiane et du taux de survie à 1 an [10]. 

Choix du doublet de chimiothérapie

Une méta-analyse d’essais randomisés publiée en 2006 a montré que l’utilisation d’un doublet à base de sels de platine était plus efficace qu’un doublet sans sels de platine comme traitement de première intention [11]. Un total de 5 943 patients inclus dans 14 études a été retenu. Le groupe comparateur (chimiothérapie de troisième génération) a consisté en la combinaison gemcitabine/vinorelbine (4 études), gemcitabine/taxane (7 études), gemcitabine/épirubicine (1 étude), paclitaxel/vinorelbine (1 étude) et gemcitabine/ifosfamide (1 étude) [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]. La survie globale à 1 an et le taux de réponse objective ont été en faveur de l’utilisation d’un doublet à base de sels de platine en comparaison avec un doublet sans sels de platine. Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale et hématologique de grades 3 et 4 a été associée à l’administration de sels de platine. Le tableau suivant présente les principaux résultats de cette méta-analyse.

Comparaison d’un doublet à base de sels de platine avec un doublet sans sels de platine 

Résultats

OR (IC95 %)

Valeurs absolues : avec platine vs sans platine

Risque de mortalité à 1 an

0,88 (0,78-0,99), p = 0,044

Taux de survie : 0,40 vs 0,37

Taux de réponse

0,87& (0,73-0,99), p = 0,049

Taux de réponse : 0,312 vs 0,286, p = 0,11

Décès en lien avec la toxicité

1,53 (0,96-2,49), p = 0,08

Incidence : 1,9 % vs 1,3 %

Taux de neutropénie fébrile

1,23 (0,94-1,60), p = 0,063

nd

IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; OR : Odds Ratio.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
& Hétérogénéité significative entre les études (déterminée par un test du χ2).
1. Différence non significative (obtenue par la méthode de DerSimonian and Laird).
Adapté de Pujol et coll. 2006 [11].

Une méta-analyse d’études randomisées publiée en 2013, regroupant 3 973 patients inclus dans 10 études, n’a pas montré de différence significative quant à la survie globale entre les patients traités par un doublet à base de cisplatine et ceux traités par un doublet à base de carboplatine (HR = 1,00 [IC95 % 0,51-1,97], I2 = 0 %). Des résultats similaires ont été observés pour la survie à 1 an (RR [risk ratio] = 0,98 [IC95 % 0,88-1,09], I2 = 24 %) [26].

Le profil de toxicité (grades 3 ou 4) a été différent selon le sel de platine utilisé : le cisplatine a été associé plus fréquemment à des nausées et vomissements (RR = 0,46 [IC95 % 0,32-0,67], I2 = 53 %) alors que le carboplatine a causé plus de thrombocytopénies (RR = 2,00 [IC95 % 1,372,91], I2 = 21 %) et de neurotoxicité (RR = 1,55 [IC95 % 1,06-2,27], I2 = 0 %) [26]. Concernant le choix approprié de l’agent de chimiothérapie à associer avec les sels de platine, plusieurs études ont montré des résultats de survie similaires entre les différentes options thérapeutiques (cisplatine/paclitaxel; cisplatine/gemcitabine; cisplatine/docétaxel; carboplatine/paclitaxel; vinorelbine/cisplatine) [27, 28, 29].

Choix du traitement en fonction de l’histologie – le pemetrexed

Cinq études de phase III et trois méta-analyses ou analyses combinées d’essais randomisés de phases II et III ont été répertoriées concernant l’utilisation du pemetrexed en combinaison avec les sels de platine pour le traitement de première intention des patients atteints de CPNPC épidermoïde et non épidermoïde [30, 31, 32, 33, 34, 35]. Toutes les études sauf une (JMDB) ont montré une survie globale et une survie sans progression similaires pour les traitements à base de pemetrexed et les traitements à base de gemcitabine ou de docétaxel (tableau ci-dessous) [31, 32, 33]. Dans l’étude de phase III JMDB, réalisée sur un grand nombre de patients (n = 1 725), Scagliotti et coll. ont mis en évidence un effet inversé en fonction de l’histologie. En effet, une analyse de sous-groupes préplanifiée basée sur l’histologie a démontré une meilleure survie globale médiane (HR = 0,81 [IC95 % 0,70-0,94], p = 0,001) chez les patients atteints de carcinomes non épidermoïdes et traités avec le pemetrexed en comparaison avec la gemcitabine. Inversement, chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde, une meilleure survie globale médiane a été démontrée en faveur du traitement composé de la gemcitabine (HR = 1,23 [IC95 % 1,00-1,51], p = 0,05). Les patients n’ont cependant pas été stratifiés en fonction de l’histologie [30, 35] (tableau ci-dessous). 

L’ensemble des méta-analyses et études combinées a montré également que le pemetrexed est associé à une augmentation significative de la survie globale (HR ~ 0,86 pour les non épidermoïdes) [33, 34, 36].

Concernant l’innocuité, la totalité de ces études a montré que la combinaison à base de pemetrexed présente un profil de toxicité plus favorable qu’une combinaison à base de gemcitabine ou de docétaxel, avec notamment moins d’effets indésirables de grades 3 ou 4 (tableau ci-dessous) [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36].

Évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du pemetrexed en combinaison avec les sels de platine comme traitement de première intention

Étude

Comparateurs

SSP 

médianes et HR 

(A vs B)

SG 

médianes et HR 

(A vs B)

Toxicité de grade 3 ou 4 (A vs B)

Études de phase III

JMDB

Scagliotti et coll. 2008 [30]1,3 [35]2,3

n = 1 725

Internationale

A) Cispl./pem.

B) Cispl./gem.

Global

Neutropénie : 15 % vs 27 %

Anémie : 6 % vs 10 %

Thrombocytopénie : 4 % vs 13 %

Neutropénie fébrile : 1 % vs 4 %

Nausées : 7 % vs 4 %

4,8 vs 5,1 mois

HR = 1,04 

(IC95 % 0,94-1,15)

10,3 vs 10,3 mois

HR* = 0,944 

(IC95 % 0,84-1,05)

Non épidermoïde

5,3 vs 4,7 mois

HR = 0,90 

(IC95 % 0,79-1,02)

11,8 vs 10,4 mois

HR = 0,81 

(IC95 % 0,70-0,94)

p = 0,005

Épidermoïde

4,4 vs 5,5 mois

HR = 1,36 

(IC95 % 1,12-1,65)

9,4 vs 10,8 mois

HR = 1,23

(IC95 % 1,00-1,51)

p = 0,05

Gronberg et coll. 2009 [31]

n = 436

Patients norvégiens

A) Carbo./pem.

B) Carbo./gem.

Global

Leucopénie : 23 % vs 46 %

Neutropénie : 40 % vs 51 %

Thrombocytopénie : 24 % vs 56 %

nd

7,3 vs 7,0 mois

p = 0,63

Non épidermoïde

nd

7,8 vs 7,5 mois

p = 0,77

Rodriguez-Pereira et coll. 2011 [32]

n = 260

Internationale

A) Carbo./pem.

B) Carbo./docé.

Non épidermoïde

47,2 % vs 71,4 %

Survie médiane sans émergence de toxicité de grades ≥ 3 : 

3,2 vs 0,7 mois

HR* = 0,45 (IC95 % 0,34-0,60)

p < 0,001

5,8 vs 6,0 mois

HR = 0,91 

(IC95 % 0,67-1,23)

p = 0,534

14,9 vs 14,7 mois

HR = 0,93 

(IC95 % 0,66-1,32)

p = 0,698

JMIL

Wu et coll. 2014 [33]

n = 256

Patients chinois

A) Cispl./pem.

B) Cispl./gem.

Non épidermoïde

43,2 % vs 55,9 %

5,88 vs 5,85 mois

HR = 1,06 

(IC95 % 0,82-1,37)

p = 0,640

17,54 vs 15,51 mois

HR = 1,035

(IC95 % 0,77-1,39)

p = 0,822

TRAIL

Park et coll. 2017 [37]1

n = 156

Patients coréens

A) Cispl./pem.

B) Cispl./docé.

Non épidermoïde

Neutropénie : 1,3 % vs 18,3 % 

Neutropénie fébrile : 1,3 % vs 12,7 %

4,7 vs 4,4 mois*

p > 0,05

11,7 vs 13,3 mois6

p > 0,05

Méta-analyses et études combinées

Wu et coll. 2014 [33]

JMDB + JMIL

n = 1 505

Internationale

A) Cispl./pem.

B) Cispl./gem.

Non épidermoïde

nd

nd

11,76 vs 10,94 mois

HR* = 0,87

(IC95 % 0,77-0,98)

p = 0,023

Li et coll. 2012 [36]

n = 2 518

A) Platine/pem.

B) Autre doublet7

Global

Neutropénie : RR& = 0,50

Leucopénie : RR& = 0,41

Nausées : RR = 1,63

Diarrhées : RR = 0,24

HR = 1,03

(IC95 % 0,94-1,13)

p = 0,57

HR = 0,91

(IC95 % 0,83-1,00)

p = 0,04

Non épidermoïde

nd

HR = 0,87 

(IC95 % 0,77-0,98)

p = 0,02

Xiao et coll. 2016 [34]

n = 2 551

A) Platine/pem.

B) Autre doublet7

Non épidermoïde

nd

HR = 0,90 

(IC95 % 0,80-1,01)

p = 0,084

HR = 0,86 

(IC95 % 0,77-0,97)

p = 0,01

Carbo. : carboplatine; cispl. : cisplatine; docé : docétaxel; gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pem. : pemetrexed; SG : survie globale; SSP : survie sans progression.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
& Hétérogénéité significative entre les études (déterminée par un test du χ2).
1. Étude de non-infériorité.
2. Analyse d’interaction traitement-histologie réalisée a posteriori
3. Les patients n’ont pas été stratifiés selon l’histologie. 
4. 13,4 % des patients du groupe cispl./gem. et 3,4 % des patients du groupe cispl./pem. ont reçu du pem. à la progression de la maladie et 16,7 % des patients du groupe cispl./pem. et 8,6 % des patients du groupe cispl./gem. ont reçu de la gem. à la progression de la maladie.
5. 16,2 % des patients du groupe gem./cispl. ont reçu du pem. à la progression de la maladie.
6. Crossoverpermis : 15,5 % des patients du groupe docé./cispl. ont reçu du pem. et 7,8 % du groupe pem./cispl. ont reçu du docé. à la progression de la maladie.
7. Inclut une molécule de troisième génération (gem. ou docé.) et un sel de platine (carbo. ou cispl.)

Nombre de cycles de chimiothérapie

Une méta-analyse d’essais randomisés, publiée en 2014, a comparé le bénéfice clinique apporté par six cycles de chimiothérapie par rapport à trois cycles (deux études) ou quatre cycles (deux études) (n = 1 139 patients) [38]. Le cisplatine ou le carboplatine a été administré en combinaison avec la mitomycine et la vinorelbine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel ou la gemcitabine [39, 40, 41, 42]. Aucune différence significative quant à la survie globale n’a été observée entre un traitement de six cycles par rapport à un de trois ou de quatre cycles (HR = 0,94 [IC95 % 0,83-1,07], p = 0,33, I2 = 56 %), et ce, quels que soient l’histologie tumorale, le sexe, le statut de performance et l’âge (tableau suivant). Toutefois, la survie sans progression médiane a été faiblement mais significativement plus élevée dans le groupe ayant reçu six cycles (HR = 0,79 [IC95 % 0,68-0,90], p = 0,0007) au prix d’une augmentation faible de la toxicité, notamment hématologique, en particulier le taux d’anémie sévère (tableau suivant) [38, 43]. Par ailleurs, des études ont rapporté un bénéfice clinique à la suite d’un traitement d’entretien en monothérapie (vs placebo), moins toxique qu’un doublet de chimiothérapie, amorcé directement après quatre cycles de traitement [44] (traitement d’entretien).

Évaluation du bénéfice clinique apporté par six cycles par rapport à trois ou quatre cycles de chimiothérapie à base de sels de platine

Paramètre évalué

Résultat : médianes, HR ou RR (IC95 %)

(6 cycles vs 3-4 cycles)

Survie globale médiane

9,54 vs 8,68 mois

HR* = 0,94 (0,83-1,07), p = 0,33

Taux de survie globale à 1 an

41,3 % vs 37,8 %

nd

Survie sans progression

6,09 vs 5,33 mois

HR = 0,79 (0,68-0,90), p = 0,0007

Taux de réponse objective

41,3 % vs 36,5 %

RR = 1,13 (0.95-1.34), p = 0.87

Toxicité de grades ≥ 3

Anémie : 7,8 % vs 2,9 %

Thrombocytopénie : 1,5 % vs 1,2 %

Leucopénie : 23,3 % vs 24,6 %

Neutropénie : 13,8 % vs 10,5 %

Nausées/vomissements : 2,5 % vs 1,9 % 

Tox. rénale : 0,6 % vs 0 %

Neurotox. : 1,9 % vs 1,9 %

nd

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; RR : risque relatif; Tox. : toxicité.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
Tiré de Rossi et coll. 2014 et 2016 [38, 43].

3) Médicaments en évaluation ou non évalués par l’INESSS

Cette section rapporte les résultats des traitements en cours d’évaluation par l’INESSS aux fins d’inscription à la liste des médicaments remboursés. Étant donné que le critère valeur thérapeutique de ces médicaments n’a pas été déterminé, cette partie présente une description des études publiées.

A. Immunothérapie en association avec la chimiothérapie 

 

Carcinome épidermoïde ou non épidermoïde

Combinaison nivolumab, ipilimumab et chimiothérapie

L’étude Checkmate 9LA est une étude de phase III qui a évalué le bénéfice associé à la combinaison nivolumab et ipilimumab avec deux cycles de chimiothérapie (doublet à base de platine) comparativement à quatre cycles de chimiothérapie. Les histologies épidermoïde et non épidermoïde étaient incluses mais pas les CPNPC avec une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK [45]. Une stratification a été réalisée selon l’histologie, le sexe et l’expression tumorale de PD-L1. Un bénéfice en faveur de la combinaison nivolumab / ipilimumab / chimiothérapie a été observé concernant la survie globale, la survie sans progression et la réponse tumorale objective (tableau ci-dessous). La supériorité de la combinaison a été notée quelle que soit l’histologie ou le niveau d’expression de PD-L1 (tableau ci-dessous). Ces résultats ont été maintenus avec un suivi additionnel de 3,5 mois (suivi médian : 13,2 mois) pour l’objectif primaire (survie globale) et les objectifs secondaires (survie sans progression et réponse tumorale objective). Les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été observés chez 47 % des patients du groupe traité à la combinaison chimiothérapie et immunothérapie et chez 38 % du groupe ayant reçu la chimiothérapie.

L’association nivolumab, ipilimumab et chimiothérapie est en cours d’évaluation par l’INESSS. Elle n’est pas inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Étude randomisée qui a évalué l’association immunothérapie-chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde

Étude

Traitement

SSP 

médiane et HR

(A vs B)

SG 

médiane et HR;

Taux de survie globale (12 mois)

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde

Checkmate 9LA
Paz-Ares et coll. 2021
[45]
n = 719
Suivi médian : 8,1 mois 

A) Nivo. + ipi. + chimiothérapie (2 cycles)

B) Chimiothérapie (4 cycles)
+/- pem. (entretien)

Global 

6,8 vs 5,0 mois
HR = 0,70
(IC97,5 % 0,57-0,86)
p = 0,0001
14,1 vs 10,7 mois
HR* = 0,691
(IC96,7 % 0,55-0,87)
P = 0,0006
38 % vs 25 %
p = 0,0003

PD-L1 < 1 %

nd

HR = 0,62
(IC95 % 0,45-0,85)

nd

1 % ≤ PD-L1 < 50 %

nd

HR = 0,61
(IC95 % 0,44-0,84)

nd

PD-L1 ≥ 50 %

nd HR = 0,66
(IC95 % 0,55-0,80)

nd

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pem. : pemetrexed; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
* Paramètre d’évaluation primaire.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatif

1. 30 % des patients du groupe chimiothérapie et 5 % des patients du groupe nivo/ipi/chimiothérapie ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie.

Carcinome non épidermoïde

Combinaison avec atézolizumab

Dans l’étude IMpower150, la combinaison atézolizumab (mécanisme d’action)/bévacizumab/carboplatine/paclitaxel (ABCP) a été comparée à la combinaison bévacizumab/carboplatine/paclitaxel (BCP) pour le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC métastatique non épidermoïde [46]. Un traitement d’induction a été réalisé pendant quatre à six cycles, puis la chimiothérapie a été arrêtée et l’administration d’atézolizumab et/ou de bévacizumab a été prolongée jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité nécessitant l’arrêt du traitement. Une stratification a été faite selon le sexe, la présence initiale de métastases hépatiques et l’expression tumorale de PD-L1. Une analyse primaire portant sur la population de type sauvage (EGFR et ALK) a montré que la survie sans progression a été significativement augmentée dans le groupe ABCP en comparaison avec le groupe BCP pour tous les sous-groupes analysés (HR = 0,62 [IC95 % 0,52-0,74], p < 0,001), quel que soit le niveau d’expression de PD-L1, bien que l’effet semble être plus important lorsque PD-L1 ≥ 50 % (tableau ci-dessous). Une augmentation significative de la survie sans progression a été observée chez les patients dont la tumeur présentait une expression élevée des gènes caractéristiques d’une signature des cellules T effectrices (Teff) : PD-L1, CXCL9, IFN-γ (médianes : 11,3 vs 6,8 mois, HR = 0,51 [IC95 % 0,38-0,68], p < 0,001). Une analyse intermédiaire a également montré que l’addition de l’atézolizumab au traitement était associée à une augmentation significative de la survie globale dans la population de type sauvage (HR = 0,78 [IC95 % 0,64-0,96], p = 0,02), avec un gain de survie médian de 4,5 mois (médianes : 19,2 vs 14,7 mois) [46]. 

Des effets indésirables liés au traitement de grades ≥ 3 sont survenus un peu plus fréquemment dans le groupe ABCP en comparaison avec le groupe BCP (58,8 % vs 50 %). Ce traitement n’a pas été évalué à l’INESSS. Son indication a été reconnue par Santé Canada. Il n’est pas inscrit sur les listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

L’étude IMpower 130 a évalué l’efficacité de l’ajout de l’atézolizumab au carboplatine et au nab-paclitaxel chez les patients avec un CPNPC métastatique non épidermoïde [47]. Les paramètres primaires d’évaluation ont été la survie globale et la survie sans progression chez les patients avec un CPNPC de type sauvage. Les patients présentant une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK étaient admissibles après une progression ou une intolérance à au moins un ITK.

Une stratification a été réalisée pour le genre, la présence de métastases hépatiques et le niveau d’expression de PD-L1. Les patients ont reçu un traitement d’induction de chimiothérapie pendant 4 à 6 cycles à la discrétion des investigateurs. L’administration de l’atézolizumab pouvait être prolongée jusqu’à progression ou toxicité. Pour les patients du groupe chimiothérapie seule, un traitement d’entretien par le pemetrexed pouvait être administré (switch maintenance).

Un bénéfice concernant la survie sans progression, la survie globale et la réponse tumorale a été observée dans le groupe ayant reçu l’atézolizumab et la chimiothérapie, comparativement au groupe ayant reçu la chimiothérapie seule, sans égard à l’expression de PD-L1 (tableau ci-dessous). Une analyse de sous-groupe portant sur les patients avec une mutation de l’EGFR et un réarrangement de l’ALK (n = 32 vs n = 17) n’a pas montré de bénéfice de l’atézolizumab, cependant le nombre de patients inclus dans l’étude était petit (n = 32 vs n = 12).

Des effets indésirables de grades ≥ 3 ont été observés chez 81 % des patients du groupe ayant reçu la combinaison à base d’atézolizumab et chez 71 % des patients ayant reçu la chimiothérapie. Ce traitement n’a pas été évalué à l’INESSS. Son indication a été reconnue par Santé Canada. Il n’est pas inscrit sur les listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Études randomisées qui ont évalué l’association immunothérapie-chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC

Étude

Traitement

SSP 

médiane et HR

(A vs B)

SG 

médiane et HR;

Taux de survie globale (12 mois)

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

CPNPC non épidermoïde

IMpower150  

Socinski et coll. 2018 [46]

n1 = 692

Suivis médians :

A) 15,4 mois  

B) 15,5 mois

A) Atézo. + bév. + carbo. + pacli. (ABCP)

Puis atézo. + bév.

 

B) Bév. + carbo. + pacli. (BCP)

Puis bév.

Global 

8,3 vs 6,8 mois

HR* = 0,62

(IC95 % 0,52-0,74)

p < 0,001

19,2 vs 14,7 mois

HR* = 0,782

(IC95 % 0,64-0,96)

p = 0,02

63,5 % vs 48,0 %2

PD-L1 CT ou CI < 1 %

HR = 0,77 

(IC95 % 0,61-0,99)

nd

nd

1 % ≤ PD-L1 CT < 50 % ou 1 % ≤ PD-L1 CI < 10 % 

HR = 0,56

(IC95 % 0,41-0,77)

nd

nd

PD-L1 CT ≥ 50 % ou CI ≥ 10 %

HR = 0,39

(IC95 % 0,25-0,60)

nd

nd

IMpower130  

West et coll. 2019

[47]

n1 = 679
Random
. 2 :1

Suivis médians :

A) 18,5 mois  

B) 19,2 mois

A) Atézo. + carbo. + nab-pacli.

 

B) Carbo. + nab-pacli.

Global 

7,0 vs 5,5 mois

HR* = 0,64

(IC95 % 0,54-0,77)

p < 0,0001

18,6 vs 13,9 mois

HR*3 = 0,79

(IC95 % 0,64-0,98)

p = 0,033

49,2 % vs 31,9 %
p = nd

PD-L1 CT ou CI < 1 %

6,2 vs 4,7 mois
HR = 0,72

(IC95 % 0,56-0,91)

15,2 vs 12,0 mois
HR = 0,81

(IC95 % 0,61-1,08)

nd

1 % ≤ PD-L1 CT < 50 % ou 1 % ≤ PD-L1 CI < 10 % 

8,3 vs 6,0 mois

HR = 0,61

(IC95 % 0,43-0,85)

23,7 vs 15,9 mois
HR = 0,70

(IC95 % 0,45-1,08)

nd

PD-L1 CT ≥ 50 % ou CI ≥ 10 %

6,4 vs 4,6 mois

HR = 0,51

(IC95 % 0,34-0,77)

17,3 vs 16,9 mois

HR = 0,84

(IC95 % 0,51-1,39)

nd

Atézo. : atézolizumab; bév. : bévacizumab; carbo. : carboplatine; CI : cellules immunitaires infiltrant la tumeur; CT : cellules tumorales; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nab-pacli : paclitaxel en nanoparticules lié à l'albumine; nd : non disponible; pacli. : paclitaxel; random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
* Paramètre d’évaluation primaire.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
1. n dans la population de type sauvage (EGFR et ALK-négatifs).
2. Résultats d’une analyse intermédiaire.
3. 59% des patients du groupe ayant reçu une chimiothérapie ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie.

4) Médicaments dont la valeur thérapeutique n’a pas été reconnue par l’INESSS

Cette section rapporte les différents traitements qui ne sont pas remboursés au Québec en raison de l’absence de reconnaissance de la valeur thérapeutique par l’INESSS. 

A. Les traitements antiangiogéniques

L’ajout du bévacizumab à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine chez des personnes atteintes d’un CPNPC non épidermoïde, localement avancé, métastatique, récurrent ou non résécable a été l’objet de quelques publications. L’INESSS n’a pas reconnu la valeur thérapeutique du bévacizumab en association avec une chimiothérapie, jugée sur la base des études pivots E4599 et AVaiL, des résultats préliminaires des études de phase IV SAiL et ARIES et de l’analyse préspécifiée de sous-groupes selon le type histologique de Sandler (extraits d’avis : 1er février 2010 et 1er juin 2010) [48, 49, 50, 51]. Les motifs de refus ont été liés au gain de survie modeste lorsque le bévacizumab est associé au traitement couramment utilisé au Québec (cisplatine/gemcitabine), à l’absence de données sur la qualité de vie et à la toxicité du bévacizumab (tableau des médicaments).

Les principaux résultats des études ayant évalué l’efficacité et l’innocuité du bévacizumab en association avec un doublet à base de sels de platine, y compris celles parues après l’évaluation de l’INESSS, sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Études randomisées et études de phase IV concernant l’ajout du bévacizumab à une chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique

Étude

Comparateurs

SSP 

médianes et HR

(A vs B)

SG 

médianes et HR

(A vs B)

TRO (A vs B)

Taux d’EI de grades ≥ 3

Taux de décès attribués au traitement

(A vs B)

Chimiothérapie + bév. vs même chimiothérapie sans bév.

E4599

Sandler et coll. 2006 [48

n = 878

A) Pacli./carbo. + bév.1

B) Pacli./carbo.1

6,2 vs 4,5 mois

HR = 0,66

(IC95 % 0,57-0,77)

p < 0,001

12,3 vs 10,3 mois

HR* = 0,79

(IC95 % 0,67-0,92)

p = 0,003

nd

nd

3,6 % vs 0,5 % 

AVaiL

Reck et coll. 2009 [49] + mise à jour [52]

n = 698

A) Gem./cispl. + bév.1

B) Gem./cispl. + placebo1

6,5 vs 6,1 mois

HR* = 0,82

(IC95 % 0,68-0,98)

p = 0,03

13,4 vs 13,1 mois

HR = 1,03 

(IC95 % 0,86-1,23)

p = 0,761

30,4 % vs 20,1 %

p = 0,0023

81 % vs 75 %

5 % vs 4 % 

BEYOND

Zhou et coll. 2015 [53]

n = 276

A) Pacli./carbo. + bév.1

B) Pacli./carbo. + placebo1

9,2 vs 6,5 mois

HR* = 0,40

(IC95 % 0,29-0,54)

p < 0,001

24,3 vs 17,7 mois

HR = 0,68

(IC95 % 0,50-0,93)

p = 0,0154

54 % vs 26 %

p < 0,001

67 % vs 62 %

2,1 % vs 0,7 % 

Chimiothérapie + bév. vs chimiothérapie différente sans bév.

ERACLE2

Galetta et coll. 2015 [54]

n = 118

A) Pem./cispl.1,5 

B) Pacli./carbo. + bév.1,4 

8,1 vs 8,3 mois

HR = 0,79 

(IC95 % 0,53-1,17)

p = 0,24

14,0 vs 14,4 mois

HR = 0,93 

(IC95 % 0,60-1,42)

p = 0,73

43,3 % vs 51,7 %

p = 0,57

nd

nd

PRONOUNCE

Zinner et coll. 2015 [55]

n = 361

A) Pem./carbo.3,5 

B) Pacli./carbo. + bév.3,4 

4,44 vs 5,49 mois

HR = 1,06

(IC95 % 0,84-1,35)

p = 0,61

10,5 vs 11,7 mois

HR = 1,07

(IC95 % 0,83-1,36)

p = 0,615

23,6 % vs 27,4 %

p = 0,414

SSPG4 :

3,91 vs 2,86 mois

HR* = 0,85

(IC90 % 0,7-1,04)

p = 0,176

0,6 % vs 1,2 %

PointBreak

Patel et coll. 2013 [56]

n = 939

A) Pem./carbo. + bév.3,6 

B) Pacli./carbo. + bév.3,4 

6,0 vs 5,6 mois

HR = 0,83

(IC95 % 0,71-0,96)

p = 0,012

12,6 vs 13,4 mois

*HR = 1,00

(IC95 % 0,68-1,16)

p = 0,949

34,1 % vs 33,0 %

SSPG4 :

4,3 vs 3,0 mois

HR = 0,74

(IC95 % 0,64-0,86)

p < 0,001

1,7 % vs 2,1 %

Phase IV

SAiL (MO19390)

Crino et coll. 2010 [50]

n = 2 212

Bév. 

+ CT déterminée par les investigateurs4,8 

nd

14,6 mois

nd

11 %7

Évènements thromboemboliques (8 %)

Hypertension (6 %)

Neutropénie (6 %)

Saignements (4 %)

3 %

ARIES 

Lynch et coll. 2014 [51]

n = 1 967

Bév. 

+ CT déterminée par les investigateurs9

6,6 mois

13,0 mois

nd

19,7 %7 

Évènements thromboemboliques veineux (6,1 %)

Hypertension (4,4 %)

Saignements (4,4 %)

1,7 %

Bév. : bévacizumab; carbo. : carboplatine; cispl. : cisplatine; CT : chimiothérapie; EI : effets indésirables; gem. : gemcitabine; HR : Hazard Ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pacli. : paclitaxel; pem. : pemetrexed; SSPG4 : survie sans progression sans toxicité de grade 4; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.  
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
1. Six cycles de chimiothérapie ont été administrés (sauf si une toxicité ou une progression de la maladie a été observée).
2. Objectif primaire : qualité de vie.
3. Quatre cycles de chimiothérapie ont été administrés (sauf si une toxicité ou une progression de la maladie a été observée).
4. Thérapie d’induction suivie d’un traitement par le bévacizumab.
5. Thérapie d’induction suivie d’un traitement d’entretien par le pemetrexed.
6. Thérapie d’induction suivie d’un traitement d’entretien par le pemetrexed et le bévacizumab.
7. Effets indésirables attribués au bévacizumab.
8. 87 % des patients ont reçu un doublet à base de sels de platine.
9. 91 % des patients ont reçu un doublet à base de sels de platine.

5) Consensus d’experts et guides de pratique 

 

Organisme

Recommandations

PD-L1 ≥ 50 %

ESMO, 2020 [57, 58]

  • Le pembrolizumab est considéré comme le traitement de première intention standard pour les patients atteints d’un CPNPC avancé dont l’expression de PD-L1 ≥ 50 % et qui ne présentent pas de contre-indications à recevoir de l’immunothérapie [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 5].
  • L’atézolizumab représente une option de traitement de première intention prometteuse chez les patients avec CPNPC présentant un niveau d’expression de PD-L1 élevé [I,B; non approuvé par l’EMA].

ASCO et Ontario Health(CCO), 2020 [59]

  • Pour les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, un niveau d’expression élevé de PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 %), et sans contre-indications aux inhibiteurs point de contrôle immunitaire, 
    * Les cliniciens doivent offrir le pembrolizumab en monothérapie (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/pemetrexed (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/paclitaxel/bévacizumab (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel (niveau de preuve : faible; force de la recommandation : faible).
    * Les données sont insuffisantes pour recommander d’autres inhibiteurs du checkpoint immunitaire, une combinaison d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire ou tout autre combinaison d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire avec de la chimiothérapie comme traitement de première intention (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients atteints d’un CPNPC épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, un niveau d’expression élevé de PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 %) et sans contre-indications aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire,
    * Les cliniciens doivent offrir le pembrolizumab en monothérapie (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel ou nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
    * Les données sont insuffisantes pour recommander d’autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, une combinaison d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire ou tout autre combinaison d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire avec de la chimiothérapie comme traitement de première intention (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).

NCCN, V8. 2020 [60]

  • Le pembrolizumab en monothérapie est recommandé pour le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde, dont le niveau d’expression de PD-L1 ≥ 50 %, qui ne présentent pas de contre-indications à l’immunothérapie, et dont les résultats des tests pour les biomarqueurs EGFR, ALK, ROS1, METex14, RET, BRAF V600E sont négatifs (catégorie 1, préféré). 
  • Les traitements composés de pembrolizumab/(carboplatine ou cisplatine)/pemetrexed sont recommandés pour les patients avec un CPNPC métastatique non épidermoïde, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1 (catégorie 1, préféré).
  • L’association pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel (ou nab-paclitaxel) est recommandée pour les patients avec un CPNPC métastatique, épidermoïde, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1 (catégorie 1, préféré).
  • L’atézolizumab en monothérapie est recommandé comme traitement de première intention pour les patients avec un CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde, dont le niveau d’expression de PD-L1 ≥ 50 %, négatif pour les variants moléculaires spécifiques (catégorie 2A, préféré).
  • La combinaison carboplatine/paclitaxel/bévacizumab/atézolizumab est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 1, autre option recommandée).
  • La combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab/chimiothérapie est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, utile dans certaines circonstances [p.ex. insuffisance rénale]).

NICE, 2020 [61]

  • Le pembrolizumab, avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de sels de platine, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes dont la tumeur n’a pas de mutations pour l’EGFR et l’ALK (recommandation non gradée).
  • Le pembrolizumab, avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de sels de platine, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes dont la tumeur n’a pas de mutations pour l’EGFR et l’ALK (recommandation non gradée).
  • Le pembrolizumab est recommandé comme option de traitement du CPNPC PD-L1 positif métastatique non traité, pour les adultes, dont la tumeur exprime un PD-L1 (≥ 50 %) et qui n’ont pas de mutations de l’EGFR ou de l’ALK (recommandation non gradée).
  • Le pembrolizumab, avec le carboplatine et le paclitaxel, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes (recommandation non gradée).
  • Ces trois options sont recommandées seulement si :
    - le pembrolizumab est arrêté après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a progression de la maladie;
    - la compagnie fournit le pembrolizumab selon l’entente commerciale.

PD-L1 < 50 % - spécificités en fonction des sous-types histologiques

CPNPC non épidermoïde

ESMO, 2020 [57, 58]

  • Les combinaisons de chimiothérapie à base de pemetrexed sont préférées aux combinaisons à base de gemcitabine ou de docetaxel pour les patients présentant des tumeurs non épidermoïdes [II,A].
  • L’utilisation du pemetrexed est restreinte aux CPNPC non épidermoïdes pour toutes les intentions de traitement [II,A].
  • La combinaison de carboplatine avec le pemetrexed peut être une option pour les patients présentant une contre-indication à recevoir du cisplatine [II,B].
  • Le pembrolizumab, en combinaison avec le pemetrexed et un sel de platine, devrait être considéré comme une option standard pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 4].
  • L’atézolizumab en association avec le pemetrexed et un sel de platine représente une option thérapeutique pour le traitement du CPNPC métastatique non épidermoïde [I,B; non approuvé par l’EMA].
  • L’association atézolizumab, bévacizumab, carboplatine et paclitaxel est une option thérapeutique pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, pour les patients avec un ECOG de 0 ou 1, en absence de contre-indications à recevoir de l’immunothérapie [I,A;MCBS v1.1 score 3], et plus spécifiquement pour le sous-groupe exploratoire qui présente une mutation pour l’EGFR.
  • La combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel suivie par l’atézolizumab en entretien représente un nouveau traitement standard [I,A; MCBS v1.1 score 3].
  • L’association anti-PD(L)1 avec une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indications et conditionnée par son inscription et son accessibilité, devrait être préférée par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine, pour les patients avec un ECOG de 0 ou 1 et un PD-L1 < 50 % (recommandation non gradée).
  • L’association nivolumab/ipilimumab représente une option de traitement additionnelle pour les patients avec un CPNPC non épidermoïde [I,A; non approuvé par l’EMA].
  • Si les traitements anti-PD(L)1/chimiothérapie ne sont pas disponibles, le bévacizumab associé avec paclitaxel/carboplatine peut être offert en absence de contre-indications aux patients avec un CPNPC non épidermoïde avancé et un statut de performance de 0-1 (le bévacizumab devra être donné jusqu’à la progression de la maladie) [I,A].
  • Le bévacizumab pourrait être considéré avec un traitement à base de sels de platine (autre que paclitaxel/carboplatine), en absence de contre-indications [II,B].

NCCN, v8. 2020 [60]

  • Les traitements composés de pembrolizumab/carboplatine (ou cisplatine)/pemetrexed sont recommandés pour les patients avec un CPNPC métastatique non épidermoïde sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1, qui ne présentent pas de contre-indications à l’immunothérapie, et dont les résultats des tests pour les biomarqueurs EGFR, ALK, ROS1, METex14, RET, BRAF V600E sont négatifs (catégorie 1, préféré). 
  • La combinaison carboplatine/paclitaxel/bévacizumab/atézolizumab est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 1, autre option recommandée).
  • La combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab/chimiothérapie est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variantes moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, utile dans certaines circonstances [p.ex. insuffisance rénale]). Le pembrolizumab en monothérapie est recommandé pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique lorsque le niveau d’expression tumorale de PD-L1 est compris entre 1 et 49 % et négatif pour les variants moléculaires spécifiques (catégorie 2B, utile dans certaines circonstances).
  • Pour les patients présentant des contre-indications à recevoir une immunothérapie, les options suivantes sont classées comme utiles dans certaines circonstances, notamment :
    1) carboplatine avec paclitaxel (ou nab-paclitaxel), docétaxel, etoposide, gemcitabine ou pemetrexed (toutes options : catégorie 1; carboplatine/pemetrexed : option à privilégier pour les adénocarcinomes); 
    2) cisplatine avec paclitaxel (ou nab-paclitaxel) , docétaxel, etoposide, gemcitabine ou pemetrexed (toutes catégorie 1);
    3) bévacizumab avec carboplatine et soit paclitaxel ou pemetrexed (catégorie 2A).
    4) gemcitabine avec soit docétaxel ou vinorelbine (catégorie 2A). 

ASCO et Ontario Health (CCO) 2020 [59]

Pour les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, une expression de PD-L1 négative (TPS 0 %) ou faible (TPS 1 % à 49 %), et sans contre-indications aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire,

  • Pour les patients qui sont éligibles à recevoir une chimiothérapie et du pembrolizumab, les cliniciens doivent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/pemetrexed (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/pemetrexed/bévacizumab (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication ou qui refusent une immunothérapie, les cliniciens doivent offrir une chimiothérapie standard à base d’un doublet de platine (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication ou qui refusent une immunothérapie, et qui ne sont pas candidats à recevoir un doublet à base de platine les cliniciens doivent offrir un doublet de chimiothérapie sans sels de platine (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : faible).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication à recevoir un doublet à base de platine avec ou sans pembrolizumab, les cliniciens peuvent offrir le pembrolizumab en monothérapie (niveau de preuve : faible; force de la recommandation : faible). 

NICE, 2020 [61]

  • L’association atézolizumab/bévacizumab/carboplatine/paclitaxel est recommandée comme une option de traitement pour le CPNPC métastatique non épidermoïde, pour les adultes :

- qui n’ont pas eu de traitement pour leur CPNPC métastatique avant et qui ont un niveau d’expression tumorale de PD-L1 entre 0 et 49 % ou;

- lorsque la thérapie ciblée pour le CPNPC EGFR-positif ou ALK positif a échoué.

Cette option est recommandée seulement si :

- l’atézolizumab et le bévacizumab sont arrêtés après 2 ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a une perte du bénéfice clinique (pour atézolizumab) ou si la maladie progresse (pour bévacizumab), et;

- la compagnie fournit l’atézolizumab et le bévacizumab selon l’arrangement commercial (recommandation non gradée).

  • Le pembrolizumab, avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de sels de platine, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes dont la tumeur n’a pas de mutations pour l’EGFR et l’ALK. C’est seulement recommandé, si :

- le pembrolizumab est arrêté après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a progression de la maladie; et

- la compagnie fournit le pembrolizumab selon l’entente de gestion de l’accès (recommandation non gradée).

  • Le pemetrexed en combinaison avec le cisplatine est recommandé comme une option thérapeutique pour le traitement de première intention des patients ayant un CPNPC localement avancé ou métastatique seulement si l’histologie de la tumeur a été confirmée pour un adénocarcinome ou un carcinome à grandes cellules (recommandation non gradée).

CPNPC épidermoïde

ESMO, 2020 [57, 58]

  • Les doublets à base de sels de platine avec un agent cytotoxique de troisième génération (gemcitabine, vinorelbine, taxanes) sont recommandés pour les patients avec un CPNPC épidermoïde sans comorbidités majeures et un statut de performance de 0-2 [I,A].
  • L’addition du necitumumab au doublet cisplatine/gemcitabine n’a pas été adopté comme standard en Europe pour le traitement du CPNPC épidermoïde et son utilisation devrait être estimée avec précaution [I,C; ESMO-MCBS v1.1 score 1].
  • La combinaison de pembrolizumab et de carboplatine avec paclitaxel ou nab-paclitaxel est un choix standard pour les patients avec un CPNPC métastatique épidermoïde [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 4].
  • L’utilisation de l’atézolizumab avec le carboplatine et le nab-paclitaxel représente une option pour le traitement des patients avec un CPNPC épidermoïde [I,B; non approuvé par l’EMA].
  • L’association anti-PD(L)1 avec une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indications et conditionnellement à son inscription et à son accessibilité, devrait être préférée  par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine, pour les patients avec un ECOG de 0 ou 1 et un PD-L1 < 50 % (recommandation non gradée).
  • L’association nivolumab/ipilimumab représente une option de traitement pour les patients avec un CPNPC d’histologie épidermoïde [I,A; non approuvé par l’EMA].

NCCN, v8. 2020 [60]

  • L’association pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel (ou nab-paclitaxel) est recommandée pour les patients avec un CPNPC métastatique, épidermoïde, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1 (catégorie 1, préféré).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab/chimiothérapie est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, utile dans certaines circonstances [p.ex. insuffisance rénale]).
  • Le pembrolizumab en monothérapie est recommandé pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique lorsque le niveau d’expression tumorale de PD-L1 est compris entre 1 et 49 % et négatif pour les variants moléculaires spécifiques (catégorie 2B, utile dans certaines circonstances).
  • Pour les patients présentant des contre-indications à recevoir une immunothérapie, les options suivantes sont classées comme utiles dans certaines circonstances, notamment les combinaisons carboplatine avec nab-paclitaxel, docetaxel, gemcitabine ou paclitaxel, cisplatine avec docetaxel, etoposide, gemcitabine ou paclitaxel et gemcitabine avec docétaxel ou vinorelbine (toutes catégorie 1). 
  • Le bévacizumab n’est pas recommandé pour des patients atteints d’un CPNPC épidermoïde.

ASCO et Ontario Health (CCO), 2020 [59]

Pour les patients atteints d’un CPNPC épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, une expression de PD-L1 négative (TPS 0 %) ou faible (TPS 1 % à 49 %), et sans contre-indications aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire,

  • Les cliniciens doivent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel ou nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication à l’immunothérapie, les cliniciens doivent offrir une chimiothérapie standard à base d’un doublet de platine (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication à l’immunothérapie et qui ne sont pas candidats à recevoir un doublet à base de platine, les cliniciens doivent offrir un doublet de chimiothérapie sans sels de platine (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : faible).
  • Pour les patients qui ne sont pas éligibles ou qui refusent une combinaison composée d’un doublet à base de platine et du pembrolizumab et qui présentent une contre-indication à recevoir le doublet de chimiothérapie, les cliniciens peuvent offrir le pembrolizumab en monothérapie en absence de contre-indication aux inhibiteurs du checkpoint immunitaire (niveau de preuve : faible; force de la recommandation : faible).

NICE, 2020 [61]

  • Le pembrolizumab, avec le carboplatine et le paclitaxel, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes seulement si :

- le pembrolizumab est arrêté après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a progression de la maladie;

- la compagnie fournit le pembrolizumab selon l’entente commerciale (recommandation non gradée).

PD-L1 < 50 % - chimiothérapie

ESMO, 2020 [57, 58]

  • Une chimiothérapie à base de sels de platine doit être considérée pour tous les patients atteints de CPNPC de stade IV, qui ne présente pas de facteurs oncogéniques exploitables, sans comorbidité majeure et avec un ECOG 0-2 [I, A].
  • Les doublets à base de platine sont recommandés pour tous les patients qui ne présentent pas de contre-indications à l’administration d’un sel de platine [I, A].
  • Quatre cycles d’une chimiothérapie, à base d’un doublet de platine, suivis d’une monothérapie d’entretien moins toxique [I,A], ou quatre cycles pour les patients qui ne peuvent pas recevoir la monothérapie d’entretien [I,A], jusqu’à un maximum de six cycles [IV,B] sont actuellement recommandés.
  • L’association carboplatine/nab-paclitaxel pourrait être considéré comme une option thérapeutique pour le CPNPC, en particulier pour les patients avec un risque plus important de neurotoxicité, une hypersensibilité préexistante au paclitaxel ou des contre-indications à recevoir une prémédication pour le paclitaxel standard [I,B].
  • Les combinaisons de chimiothérapie, à base de sels de platine et d’inhibiteurs anti-PD-(L)1, ont démontré une supériorité reproductible à la chimiothérapie standard à base de platine. En absence de contre-indications et conditionnée par l’inscription et l’accessibilité des combinaisons à base d’anti-PD-(L)1 et de chimiothérapie à base de sels de platine, cette stratégie sera préférée au doublet à base de platine pour les patients avec un ECOG de 0-1 et un PD-L1 < 50 % (recommandation non gradée).

NCCN, V8. 2020 [60]

  • La chimiothérapie est recommandée chez les patients avec un CPNPC de stade IV et un résultat négatif pour EGFR, ALK, ROS1, METex14, BRAF V600, dont l’expression tumorale de PD-L1 < 1 % ou qui présentent une contre-indication à recevoir des inhibiteurs anti-PD-1 ou PD-L1 (recommandation non gradée).
  • Les patients présentant une réponse ou une maladie stable peuvent continuer à recevoir un traitement systémique pour un total de 4 à 6 cycles. Il n’est pas recommandé de continuer la chimiothérapie au-delà de 4 à 6 cycles (recommandation non gradée). Les traitements de chimiothérapie recommandés sont basés sur le statut de performance et incluent des sels de platine (ex. : cisplatine, carboplatine), des taxanes (ex. : paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel), vinorelbine, etoposide, pemetrexed et gemcitabine (catégorie 1).
  • Le nab-paclitaxel peut être substitué au paclitaxel ou au docetaxel, chez des patients qui présentent des réactions d’hypersensibilité pendant le traitement avec des taxanes, malgré l’administration d’une prémédication, ou chez qui les prémédications sont contre-indiquées. L’association carboplatine/nab-paclitaxel est recommandée (catégorie 1).

CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules; EMA : European Medicines Agency; ESMO-MCBS : ESMO - Magnitude of Clinical Benefit Scale; WHO : World Health Organization.

Toxicités liées à l’immunothérapie

L’immunothérapie est associée à un profil de toxicité spécifique qui nécessite une surveillance particulière. Le comité national de l’évolution de la pratique des soins pharmaceutiques de la Direction générale de cancérologie du ministère de la Santé et des Services sociaux a publié des guides d’utilisation, définissant les pratiques d’administration et la conduite à tenir en cas de survenue d’effets indésirables lors de l’administration du nivolumab et du pembrolizumab pour le traitement du CPNPC, disponibles sur le site du GEOQ.

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61.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Lung cancer - pathways. 2020  [24 septembre 2020]; Disponible à : https://pathways.nice.org.uk/pathways/lung-cancer.

Le traitement d’entretien est une option de traitement supplémentaire pour les patients présentant un CPNPC avec une histologie non épidermoïde, qui ont obtenu une réponse tumorale complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie après quatre cycles de chimiothérapie (+/- immunothérapie) et qui présentent un statut de performance selon l’ECOG de 0 ou 1.

Pour les patients ayant reçu un doublet de chimiothérapie (constitué ou non de pemetrexed), le traitement d’entretien recommandé est le pemetrexed en monothérapie.

Pour les patients ayant reçu un traitement de première intention composé de pembrolizumab avec du pemetrexed et un sel de platine, il est recommandé, lors de l’arrêt du sel de platine, de continuer le pembrolizumab (pour un total de 24 mois – 35 cycles) et de maintenir le pemetrexed comme traitement d’entretien. 

Pour les patients présentant un CPNPC d’histologie épidermoïde, aucun traitement d’entretien n’est recommandé.

Le traitement d’entretien consiste en l’administration d’un agent antinéoplasique chez les patients présentant une réponse tumorale partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie à la suite du traitement systémique composé d’une chimiothérapie. Il est administré généralement après quatre cycles de chimiothérapie. Il peut s’agir d’un agent autre qu’un de ceux reçus en première intention (traitement d’entretien en alternance ou switch maintenance) ou de la continuité de l’administration d’un même agent utilisé en première intention (traitement d’entretien en continuité ou continuation maintenance). Le choix d’administration d’un traitement d’entretien dépend de plusieurs facteurs (l’histologie, le traitement antérieur, le degré de réponse à la chimiothérapie, la toxicité résiduelle après la chimiothérapie, le statut de performance selon l’ECOG et le choix du patient). 

Dans les études PARAMOUNT et JMEN, le traitement d’entretien a débuté de 21 à 42 jours suivant le jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie de première intention [1, 2].

1) Traitements d’entretien en continuité (continuation maintenance)

A. Pembrolizumab et pemetrexed – non épidermoïde 

L’étude KEYNOTE-189 a montré un avantage de survie sans progression et de survie globale ainsi qu’une meilleure réponse tumorale en faveur de l’ajout du pembrolizumab (mécanisme d’action) à un doublet de chimiothérapie composé de pemetrexed et d’un sel de platine pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde de stade IV [3]. Dans cette étude, la comparaison du pembrolizumab et un traitement d’entretien composé de pemetrexed avec un placebo et le pemetrexed était prévue au devis après quatre cycles de chimiothérapie. Bien que cet essai n’ait pas été spécifiquement conçu pour évaluer l’efficacité du traitement d’entretien, l’avantage clinique global observé en faveur de l’ajout du pembrolizumab incluait l’administration d’un traitement d’entretien (pembrolizumab et pemetrexed), per protocole. Dans cette étude, 76,5 % des patients du groupe pembrolizumab et 66,8 % du groupe placebo ont reçu un traitement d’entretien [3]. 

L'association pembrolizumab, pemetrexed et sel de platine (incluant le traitement d'entretien à base de pemetrexed et du pembrolizumab) est inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

B. Pemetrexed – non épidermoïde

L’étude PARAMOUNT a évalué l’effet du pemetrexed en comparaison avec un placebo comme traitement d’entretien en continuité à la suite d’un traitement d’induction avec cisplatine/pemetrexed chez des patients atteints d’un CPNPC de stade IIIB ou IV d’histologie non épidermoïde [1, 4]. Une augmentation significative de la survie sans progression (estimée à partir de la randomisation pour le traitement d’entretien) (HR = 0,62 [IC95 % 0,49-0,79], p < 0,0001) et de la survie globale en faveur du pemetrexed (gain de 2,9 mois, HR = 0,78 [IC95 % : 0,64-0,96], p = 0,001) a été observée (voir le tableau ci-dessous) [1, 4]. Les effets indésirables de grades ≥ 3 ont été de 9 % vs < 1 % dans le groupe pemetrexed et dans le groupe placebo respectivement (anémie, fatigue et neutropénie). Aucune différence concernant la qualité de vie n’a été observée entre les deux traitements [1].

L’étude de phase II randomisée de Karayama et coll. a comparé un traitement d’entretien composé de pemetrexed (continuation) ou de docétaxel (switch) à la suite de quatre cycles de chimiothérapie composée de pemetrexed et d’un sel de platine chez des patients avec un CPNPC non épidermoïde de stade IIIB ou IV [5]. La survie sans toxicité de grade 3 ou 4 (paramètre d’évaluation primaire) a été significativement et cliniquement plus longue chez les patients traités avec le pemetrexed par rapport au docétaxel (médianes : 20,8 vs 0,5 mois, HR = 0,36 [IC95 % 0,17-0,74], p = 0,005). Par contre, une augmentation de la survie sans progression non statistiquement significative a été observée dans le groupe traité au docétaxel (tableau ci-dessous). Une toxicité de grades ≥ 3 plus importante (principalement hématologique) a été observée dans le groupe traité au docétaxel (80,0 % vs 20,0 %) [5].

Études randomisées qui ont évalué l’efficacité du pemetrexed comme traitement d’entretien en continuité chez les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde

Étude

Traitement d’induction 

(4 cycles)

Traitements comparés (entretien)

SSP 

médianes et HR1

(A vs B)

SG 

médianes et HR1

Contrôle de la maladie1,2

(A vs B)

Taux de survie globale1 à 12 mois

(A vs B)

PARAMOUNT

Paz-Ares et coll. 2012 et 2013  [1, 4]

Random. 2 : 1

n = 539

Suivis médians1 :

5,0 mois (SSP);

24,3 mois (SG)

Cispl./pem.

A) Pem.

B) Placebo

4,1 vs 2,8 mois

HR* = 0,62

(IC95 % 0,49-0,79)

p < 0,0001 

13,9 vs 11,0 mois

HR = 0,78

(IC95 % 0,64-0,96)

p = 0,0195

72 % vs 60 %

58 % vs 45 %

Karayama et coll. 2013 [5]

Phase II

n = 51

Suivi médian1 : 16,8 mois

Carbo./pem.

A) Pem.

B) Docé.

4,1 vs 8,2 mois

HR (B vs A) = 0,56

(IC95 % 0,28-1,08)

p = 0,084

20,6 vs 19,9 mois

HR (B vs A) = 0,79

(IC95 % 0,30-2,00)

p = 0,622

88 % vs 88 %

nd

Carbo. : carboplatine; cispl : cisplatine; docé : docétaxel; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pem. : pemetrexed; Random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression. 
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
1. Déterminés à partir de la randomisation pour recevoir le traitement d’entretien et non depuis le début du traitement d’induction.
2. Comprend la proportion de patients qui ont présenté une réponse tumorale complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie.

2) Traitements d’entretien en alternance (switch maintenance)

A. Pemetrexed – non épidermoïde 

L’étude de phase III JMEN a comparé un traitement d’entretien à base de pemetrexed avec un placebo à la suite de quatre cycles de chimiothérapie d’induction sans pemetrexed (gemcitabine/sel de platine, paclitaxel/sel de platine ou docétaxel/sel de platine) (CPNPC d’histologie non épidermoïde ou épidermoïde) [2]. La survie sans progression, la survie globale et le contrôle de la maladie ont été significativement plus élevés dans le groupe ayant reçu du pemetrexed comme traitement d’entretien (voir le tableau ci-dessous) [2]. Les analyses de sous-groupes ont montré que le bénéfice apporté par le pemetrexed était seulement observé pour le sous-type histologique non épidermoïde (tableau ci-dessous). Dans le sous-type épidermoïde, le bénéfice modeste (0,2 mois, HR = 0,69 [IC95 % 0,49-0,98], p = 0,039) apporté par le pemetrexed concernant la survie sans progression (observé par les investigateurs) n’a pas été confirmé par le comité indépendant (HR = 1,03 [IC95 % 0,71-1,49], p = 0,896). Des effets indésirables de grades ≥ 3 ont été plus fréquents dans le groupe pemetrexed (16 % vs 4 %), notamment la fatigue et la neutropénie [2]. Globalement, des résultats de qualité de vie similaires ont été observés dans le groupe pemetrexed et le groupe placebo. Cependant, les patients traités avec le pemetrexed ont présenté une faible augmentation de la perte d’appétit, mais un délai avant la détérioration de la douleur et de l’hémoptysie plus élevé en comparaison avec le placebo [6].

Étude randomisée qui a évalué l’efficacité du pemetrexed comme traitement d’entretien en alternance

Étude

Traitement d’induction 

(4 cycles)

Traitements comparés (entretien)

SSP 

médianes et HR1

(A vs B)

SG 

médianes et HR1 

(A vs B)

Contrôle de la maladie1,2

(A vs B)

JMEN

Ciuleanu et coll. 2009 [2];

Belani et coll. 2012 [6]

Random. 2 : 1

n = 663

Suivis médians1 : 

A) 11,2 mois;

B) 10,1 mois;

Gem./cispl.

Gem./carbo.

Pacli./cispl.

Pacli./carbo.

Docé./cispl.

Docé./carbo.

A) Pem.

B) Placebo

Global

4,3 vs 2,6 mois

HR* = 0,50

(IC95 % 0,42-0,61)

p < 0,0001

13,4 vs 10,6 mois

HR = 0,79

(IC95 % 0,65-0,95)

p = 0,012

52 % vs 33 %

p < 0,0001

Non épidermoïdes

4,5 vs 2,6 mois

HR = 0,44 

(IC95 % 0,36-0,55)

p < 0,0001

15,5 vs 10,3 mois

HR = 0,70

(IC95 % 0,56-0,88)

p = 0,002

58 % vs 33 %

p < 0,0001

Épidermoïdes

2,8 vs 2,6 mois

HR = 0,69 

(IC95 % 0,49-0,98)

p = 0,039

9,9 vs 10,8 mois

HR = 1,07

(IC95 % 0,77-1,50)

p = 0,678

35 % vs 35 %

p = ns

Carbo. : carboplatine; Cispl : cisplatine; Docé. : docétaxel; gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; ns : non significatif; pacli. : paclitaxel; pem. : pemetrexed; Random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression. 
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
1. Déterminés à partir de la randomisation pour recevoir le traitement d’entretien et non depuis le début du traitement d’induction.
2. Comprend la proportion de patients qui ont présenté une réponse tumorale complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie.

3) Consensus d’experts et guides de pratique

Organisme

Recommandations

Non épidermoïdes

ESMO, 2020 [7, 8]

  • Une chimiothérapie d’entretien devrait être offerte seulement aux patients avec un statut de performance de 0 ou 1, après une chimiothérapie de première intention. Les décisions concernant le traitement d’entretien devraient considérer l’histologie, la réponse à la chimiothérapie à base d’un doublet de sels de platine, la toxicité résiduelle après la première intention de chimiothérapie, l’ECOG et la préférence des patients (recommandation non gradée).
  • Dans le cas d’un CPNPC non épidermoïde avec un ECOG 0 ou 1, le pemetrexed comme traitement d’entretien en alternance (switch maintenance) doit être considéré pour les patients ayant un contrôle de leur maladie après quatre cycles d’une chimiothérapie à base de sels de platine et d’un agent autre que le pemetrexed [I,B].
  • Un traitement d’entretien, à base de pemetrexed en continuité (continuation maintenance) devrait être considéré pour les patients ayant obtenu un contrôle de la maladie après quatre cycles de cisplatine/pemetrexed [I,A]..
  • Un traitement d'entretien avec la gemcitabine est une option de traitement pour les patients qui ont reçu quatre cycles de cisplatine/gemcitabine [I,C].
  • Un traitement d’entretien avec l’erlotinib est seulement recommandé pour les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde présentant une mutation activatrice de l’EGFR [III,B].

NCCN, V8.2020 [9]

  • Un traitement d’entretien est une option recommandée pour les patients sélectionnés qui ont obtenu une réponse ou une maladie stable (catégorie 2A).
  • Le traitement d’entretien n’est pas recommandé pour tous les patients (p. ex. ceux avec un ECOG de 3 ou 4, ceux dont la maladie progresse, etc.) (recommandation non gradée).

Tumeurs non épidermoïdes :

  • Les options recommandées sont les suivantes : bévacizumab (catégorie 1), pembrolizumab/pemetrexed (catégorie 1), atézolizumab et bévacizumab (catégorie 1), pemetrexed en continuité (catégorie 1) ou en alternance (catégorie 2A), atézolizumab (catégorie 2A), bévacizumab/pemetrexed (catégorie 2A), gemcitabine (catégorie 2B).

Tumeurs épidermoïdes :

  • Les options recommandées sont le pembrolizumab (catégorie 2A), le docétaxel (catégorie 2A), la gemcitabine en continuité (catégorie 2B) ou en alternance (catégorie 2B).

NICE, 2020 [10]

Pemetrexed comme traitement d’entretien après pemetrexed/cisplatine

  • Le pemetrexed est recommandé comme une option pour le traitement d’entretien du CPNPC localement avancé ou métastatique non épidermoïde chez les adultes quand :

- leur maladie n’a pas progressé immédiatement après quatre cycles de traitement de première intention à base de pemetrexed et de cisplatine;

- leur ECOG est de 0 ou 1 au début du traitement d’entretien;

- la compagnie fournit le médicament selon les accords commerciaux (recommandation non gradée). 

Pemetrexed comme traitement d’entretien après un autre doublet de chimiothérapie

  • Le pemetrexed est recommandé comme une option pour le traitement d’entretien du CPNPC localement avancé ou métastatique d’histologie autre que majoritairement épidermoïde si la maladie n’a pas progressé immédiatement après la chimiothérapie de première intention à base d’un sel de platine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel ou le docetaxel (recommandation non gradée). 

CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules.

Références
1.

Paz-Ares LG, et al. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31(23): 2895-902.

2.

Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374(9699): 1432-40.

3.

Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378(22): 2078-2092.

4.

Paz-Ares L, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 247-55.

5.

Karayama M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed versus docetaxel after induction therapy with carboplatin and pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomized, phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 72(2): 445-52.

6.

Belani CP, et al. Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(3): 292-9.

7.

Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29(Supplement_4): iv192-iv237.

8.

European Society for Medical Oncology (ESMO). Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice - Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. 2020. Disponible à : https://www.esmo.org/content/download/347819/6934778/1/ESMO-CPG-mNSCLC-15SEPT2020.pdf.

9.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Pratice Guidelines in Oncology - Non-Small Cell Lung Cancer. Version 8.2020: 251.. Disponible à : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.

10.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Lung cancer - pathways. 2020  [24 septembre 2020]. Disponible à : https://pathways.nice.org.uk/pathways/lung-cancer.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %)

  1. Doublet de chimiothérapie
  2. Monochimiothérapies

 

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab et chimiothérapie 

  1. Monochimiothérapies

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %)

Un traitement systémique constitué de chimiothérapie est utilisé, selon la réponse et la tolérance des patients, pour ceux qui présentent un CPNPC de stade avancé sans mutation de l’EGFR ou réarrangement de l’ALK dont la maladie a progressé après l’administration du pembrolizumab comme traitement de première intention. 

Les données disponibles concernant les traitements à administrer après une progression lors d’un traitement au pembrolizumab sont limitées. Dans l’étude KEYNOTE-024, 36 % des patients du groupe pembrolizumab ont reçu un ou plusieurs traitements subséquents, notamment la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’immunothérapie, mais aucune information supplémentaire relative à ces traitements n’est disponible [1].

1) Doublet de chimiothérapie

Un doublet de chimiothérapie à base d’un sel de platine est le traitement à privilégier dans le cas d’une progression à la suite d’un traitement au pembrolizumab si le patient présente un statut de performance entre 0 et 2 pour une durée de quatre à six cycles en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement (détails). 

Pour les carcinomes non épidermoïdes, le carboplatine ou le cisplatine est indiqué en association avec le pemetrexed. D’autres options disponibles sont la gemcitabine, le paclitaxel ou la vinorelbine en association avec un sel de platine. Un traitement d’entretien avec du pemetrexed peut être administré si une réponse tumorale partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie a été observée. Il sera débuté après quatre cycles de traitements (détails).

Pour les carcinomes épidermoïdes, les mêmes doublets sont indiqués à l’exception de celui avec le pemetrexed. Aucun traitement d’entretien n’est disponible pour ce sous-type histologique.

2) Monochimiothérapies

Une monochimiothérapie est recommandée comme traitement de troisième intention. Le docétaxel, le pemetrexed1 ou encore la gemcitabine et la vinorelbine représentent des options thérapeutiques s’ils n’ont pas été administrés antérieurement (section « monochimiothérapies »).

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab et chimiothérapie

Une monochimiothérapie est recommandée pour les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé sans mutations de l’EGFR ni réarrangements de l’ALK qui a progressé à la suite de l’administration d’un traitement composé d’un doublet de chimiothérapie et de pembrolizumab.

1) Monochimiothérapies

Il n’existe pas d’études ayant spécifiquement évalué quel serait le meilleur traitement à offrir à la suite d’une progression lors d’une thérapie constituée de pembrolizumab et de chimiothérapie. Dans l’étude KEYNOTE-189, qui a concerné les patients avec un CPNPC d’histologie non épidermoïde, 30,5 % des patients du groupe pembrolizumab/pemetrexed/sel de platine ont reçu un traitement de deuxième intention, composé d’une association à base de chimiothérapie, d’une monochimiothérapie, d’une immunothérapie ou d’une thérapie ciblée, 6,6 % ont reçu un traitement de troisième intention et 1,2 % ont reçu un traitement de quatrième intention (étude KEYNOTE-189) [2]. Dans l’étude KEYNOTE-407, relative au sous-type histologique épidermoïde, peu d’information est disponible sur les traitements subséquents reçus par les patients du groupe pembrolizumab, paclitaxel (ou nab-paclitaxel) à la progression de la maladie (étude KEYNOTE-407) [3].

Le docétaxel, le pemetrexed1 ou encore la gemcitabine et la vinorelbine représentent des options thérapeutiques s’ils n’ont pas été administrés antérieurement (voir la section « monochimiothérapies »).

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-doublet de chimiothérapie

Pour les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique qui a progressé après l’administration d’un doublet de chimiothérapie, il est recommandé d’utiliser une immunothérapie en monothérapie. Les trois options thérapeutiques sont le nivolumab, le pembrolizumab (si l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %) et l’atézolizumab et sont considérées comme équivalentes.

En cas de contre-indication à recevoir une immunothérapie, une monochimiothérapie est recommandée. Le docétaxel et le pemetrexed1 représentent des options thérapeutiques s’ils n’ont pas été administrés antérieurement.

Les thérapies subséquentes post-doublet de chimiothérapie font référence aux traitements de deuxième intention ou plus des patients dont la maladie a progressé après un doublet de chimiothérapie. La ligne de traitement dépend des thérapies antérieures reçues avant le doublet de chimiothérapie et de l’histologie.

 

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement

1) Immunothérapies

A. Nivolumab

Deux études de phase III à devis ouvert se sont intéressées au bénéfice clinique apporté par le nivolumab (mécanisme d’action) en comparaison avec le docétaxel pour le traitement de deuxième intention et plus du CPNPC d’histologie épidermoïde (Checkmate-017) et non épidermoïde (Checkmate-057) de stade IIIB/IV ou récurrent [4, 56]. Les patients inclus avaient un cancer qui avait progressé lors d’un traitement composé d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine. 

Dans l’étude Checkmate-017 (CPNPC épidermoïde), un avantage significatif global en faveur du nivolumab a été observé concernant la survie globale (gain de 3,2 mois, HR = 0,59 [IC95 % 0,44-0,79], p < 0,001), la réponse tumorale et la survie sans progression (gain de 0,7 mois, HR = 0,62 [IC95 % 0,47-0,81], p < 0,001) (tableau ci-dessous). La durée médiane de réponse objective a été non atteinte dans le groupe traité au nivolumab et de 8,4 mois dans le groupe traité au docétaxel. Le niveau d’expression tumorale de PD-L1 a été évalué rétrospectivement de manière exploratoire. Le nombre de patients répartis selon leur statut d’expression de PD-L1 (1 %, 5 % et 10 %) a été semblable dans les deux groupes, mais aucune stratification n’avait été planifiée pour ce facteur. Les résultats ont montré que le nivolumab était associé à un avantage clinique quel que soit le niveau d’expression de PD-L1 [4]

L’ensemble des résultats de l’étude Checkmate-057 (CPNPC non épidermoïde) a montré que le nivolumab était globalement associé à un avantage statistiquement significatif concernant la survie globale (gain de 2,8 mois, HR = 0,73 [IC95% 0,59-0,89], p = 0,002) et la réponse tumorale. Concernant la survie sans progression, une différence non statistiquement significative de 1,9 mois (HR = 0,92 [IC95 % 0,77-1,10], p = 0,39) en défaveur du nivolumab a été observée (tableau ci-dessous). Cependant, la durée médiane de réponse objective a été plus élevée d’environ 12 mois dans le groupe ayant reçu le nivolumab comparativement à celui ayant reçu le docétaxel (17,2 mois vs 5,6 mois, HR = nd). Une analyse exploratoire rétrospective a évalué l’efficacité du nivolumab en fonction des niveaux d’expression de PD-L1. Le nivolumab a été associé à un bénéfice clinique pour les sous-groupes présentant un PD-L1 ≥ 1 % concernant la survie globale, la survie sans progression et la réponse tumorale. En revanche, contrairement aux résultats de l’étude Checkmate-017, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour les patients dont la tumeur exprime PD-L1 < 1 %. Même si les groupes étaient homogènes en nombre concernant le statut d’expression de PD-L1, ce paramètre a été évalué rétrospectivement et aucune stratification n’avait été planifiée pour ce facteur à la randomisation [5].

Une mise à jour des études Checkmate-017 et Checkmate-057 combinées (épidermoïde + non épidermoïde) a montré que le bénéfice clinique apporté par le nivolumab se maintenait à 3 ans pour tous les paramètres cliniques mesurés (tableau ci-dessous) [6]. La durée médiane de réponse a également été supérieure d’environ 18 mois dans le groupe traité au nivolumab (23,8 mois vs 5,6 mois). Le taux de survie à 4 ans a été de 14 % pour les patients traités au nivolumab vs 5 % pour les patients traités au docétaxel [7].

Le nivolumab a présenté un profil d’innocuité nettement plus favorable avec moins d’effets indésirables de grades ≥ 3 que la chimiothérapie (Checkmate-017 : 7 % vs 55 %; Checkmate-057 : 10 % vs 54 %).

Le nivolumab est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement subséquent du CPNPC localement avancé ou métastatique épidermoïde ou non épidermoïde lors d’une progression après l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine (tableau des médicaments).

B. Pembrolizumab

L’étude KEYNOTE-010 de phase II/III randomisée a comparé l’efficacité du pembrolizumab (mécanisme d'action) 2 mg/kg ou 10 mg/kg à celle du docétaxel chez les patients présentant un CPNPC d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde exprimant PD-L1 ≥ 1 %, dont la maladie a progressé après l’administration d’un doublet de chimiothérapie (et un ITK pour les tumeurs avec une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK) [8]. Une stratification a été faite selon le statut de performance, la région géographique et le niveau d’expression de PD-L1 (≥ 50 % vs 1-49 %; paramètre de stratification ajouté a posteriori). La dose de pembrolizumab reconnue au Canada est 2 mg/kg (protocoles). Le protocole prévoyait une durée de traitement de pembrolizumab de 24 mois et une réintroduction du pembrolizumab en cas de progression chez les patients qui avaient présenté une réponse tumorale. Les résultats montrent que le pembrolizumab a prolongé la survie globale médiane des patients de 1,9 mois, par rapport au docétaxel (HR = 0,71 [IC95 % 0,58-0,88], p = 0,0008), et a été associé à une augmentation de la réponse tumorale (tableau ci-dessous). La survie sans progression n’a pas été significativement différente entre les groupes dans la population générale (PD-L1 ≥ 1 %). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte dans les groupes traités au pembrolizumab et a été de 6,0 mois dans le groupe traité au docétaxel. Les effets indésirables de grades ≥ 3 ont été moindres dans les groupes traités au pembrolizumab comparativement au docétaxel (2 mg/kg : 13 %, 10 mg/kg : 16 % et docétaxel : 35 %). 

Une mise à jour de cette étude a rapporté que, parmi les 79 patients qui ont reçu 35 cycles de pembrolizumab (~ 2 ans) (2 doses combinées), 25 ont eu une progression de leur maladie après avoir arrêté les 35 cycles de pembrolizumab (dont 3 ayant progressé avant la fin du traitement). Quatorze patients ont été retraités au pembrolizumab, 6 d’entre eux (43 %) ont présenté une réponse tumorale et 5 (36 %), une maladie stable [9]. Les caractéristiques de ces 79 patients ayant reçu 35 cycles de pembrolizumab étaient légèrement différentes des autres patients de l'étude, notamment 73 % vs 43 % présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 %. En se basant sur ces données et les avis de certains experts consultés, l’INESSS a recommandé l’autorisation d’un retraitement chez les patients présentant une réponse partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie à l’arrêt du traitement (24 mois) et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement (extrait d’avis : 8 mai 2019). Le pembrolizumab est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement du CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 1 % lors d’une progression de la maladie après une chimiothérapie (tableau des médicaments).

C. Atézolizumab

L’étude OAK en est une de phase III évaluant le bénéfice clinique associé à l’atézolizumab (mécanisme d'action) en comparaison avec le docétaxel [10]. Dans cette étude, les patients inclus avaient reçu une ou deux lignes de chimiothérapie précédentes et un ITK (pour ceux dont la tumeur avait une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK). Une stratification a été faite selon le niveau d’expression de PD-L1 par les cellules tumorales ou par les cellules immunitaires infiltrant la tumeur, le nombre de chimiothérapies précédentes et l’histologie. L’atézolizumab a été associé à un gain médian de survie globale de 4,2 mois comparativement au docétaxel (HR = 0,73 [IC95 % 0,62-0,87], p = 0,0003). Le bénéfice de survie globale apporté par l’atézolizumab a été observé dans tous les groupes, à l’exception des patients dont la tumeur présentait une mutation pour l’EGFR (détails). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la survie sans progression et la réponse tumorale, mais la durée médiane de réponse a été prolongée dans le groupe atézolizumab comparativement au groupe chimiothérapie (16,3 mois vs 6,2 mois). Le profil d’innocuité de l’atézolizumab a été favorable avec moins d’effets indésirables de grades ≥ 3 (37 % vs 54 %). De plus, l’atézolizumab a été associé à une détérioration significativement moins rapide des fonctions physiques [11]. Cependant, les données concernant la qualité de vie doivent être interprétées avec prudence étant donné l’absence d’insu entre les groupes. 

L’étude de phase II randomisée POPLAR a obtenu des résultats similaires (tableau ci-dessous), à l’exception de la population TC0 (cellules tumorales exprimant PD-L1 < 1 %) ou IC0 (cellules immunitaires infiltrant la tumeur exprimant PD-L1 < 1 %), où aucune différence de survie globale n’a été observée (médianes : 9,7 mois, HR = 1,04 [IC95 % 0,62-1,75], p = 0,871). L’atézolizumab est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Études randomisées ayant évalué le bénéfice clinique apporté par une immunothérapie comme traitement subséquent après l’administration d’un doublet de chimiothérapie

Étude

Éléments clés du devis

SSP

médianes et HR

(A vs B [vs C])

SG

médianes et HR

(A vs B [vs C])

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B [vs C])

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B [vs C])

Nivolumab

Checkmate-017

Brahmer et coll. 2015 [4]

n = 272

Suivi médian : nd

A) Nivolumab1

B) Docétaxel1

 

Épidermoïde

3,5 vs 2,8 mois

HR = 0,62

(IC95 % 0,47-0,81)

p < 0,001

9,2 vs 6,0 mois

HR* = 0,59

(IC95 % 0,44-0,79)

p < 0,001

20 % vs 9 %

p = 0,008

42 % vs 24 %

Checkmate-057

Borghei et coll. 2015 [5]

n = 582

Suivi médian : nd

A) Nivolumab2

B) Docétaxel2

 

Non épidermoïde

2,3 vs 4,2 mois

HR = 0,92

(IC95 % 0,77-1,10)

p = 0,39

12,2 vs 9,4 mois

HR* = 0,73

(IC95 % 0,59-0,89)

p = 0,002

19 % vs 12 %

p = 0,02

51 % vs 39 %

Checkmate-017 et Checkmate-057 – Analyse combinée à 3 ans

Vokes et coll. 2018 [6]

Suivi médian : nd

A) Nivolumab

B) Docétaxel

 

Épidermoïde et non épidermoïde

2,56 vs 3,52 mois

HR = 0,80

(IC95 % 0,69-0,92)

p = nd

11,1 vs 8,1 mois

HR* = 0,703

(IC95 % 0,61-0,81)

p = nd 

19 % vs 11 %

Taux de survie à 3 ans :

17 % vs 8 %4

Pembrolizumab

KEYNOTE-010 

Herbst et coll. 2016 [8]

n = 1 034

Suivi médian : 13,1 mois

A) Pembrolizumab 2 mg/kg

B) Pembrolizumab 10 mg/kg

C) Docétaxel

 

Épidermoïde et non épidermoïde 

PD-L1 ≥ 1 %

3,9 vs 4,0 vs 4,0 mois

A vs C : HR* = 0,88

(IC95 % 0,74-1,05)

p = 0,07

10,4 vs 12,7 vs 8,5 mois5

A vs C : HR* = 0,71

(IC95 % 0,58-0,88)

p = 0,0008

18 % vs 18 % vs 9 %

A vs C :

p = 0,0005

43,2 % vs 52,3 % vs 34,6 %

p = nd

Atézolizumab

POPLAR

Fehrenbacher et coll. 2016 [12]

Phase II randomisée

n = 287

Suivis médians : 

A) 14,8 mois

B) 15,7 mois

A) Atézolizumab6

B) Docétaxel6 

 

Épidermoïde et non épidermoïde

2,7 vs 3,0 mois

HR = 0,94

(IC95 % 0,72-1,23)

p = nd

12,6 vs 9,7 mois

HR* = 0,73

(IC95 % 0,53-0,99)

p = 0,04

15 % vs 15 %

nd

OAK

Rittmeyer et coll. 2017 [10]

n = 850

Suivi médian : 21 mois

A) Atézolizumab

B) Docétaxel 

 

Épidermoïde et non épidermoïde 

2,8 vs 4,0 mois

HR = 0,95

(IC95 % 0,82-1,10)

p = nd

13,8 vs 9,6 mois

HR* = 0,737

(IC95 % 0,62-0,87)

p = 0,0003

14 % vs 13 %

55 % vs 41 %

p = nd

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 

* Paramètre d’évaluation primaire
1. Léger déséquilibre entre les groupes : plus de patients ≥ 75 ans ont été inclus dans le groupe docétaxel (13 % vs 8 %) et plus de femmes ont été incluses dans le groupe docétaxel (29 % vs 18 %).
2. Léger déséquilibre entre les groupes : plus de patients < 65 ans dans le groupe nivolumab (63 % vs 53 %).
3. Dix pour cent des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie (vs 4 % dans le groupe nivolumab).
4. Le taux de survie à 4 ans a été de 14 % pour le groupe traité au nivolumab et de 5 % pour celui traité au docétaxel.
5. Treize pour cent des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie (vs 1 % [2 mg/kg] et 2 % [10 mg/kg] dans les groupes pembrolizumab).
6. Une proportion d’hommes un peu plus importante dans le groupe atézolizumab a été observée (65 % vs 53 %).
7. Dix-sept pour cent des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie (vs 4 % dans le groupe atézolizumab).

2) Monochimiothérapies

Le docétaxel représente une option de traitement supplémentaire de deuxième intention pour le traitement du CPNPC qui a progressé à la suite d’une chimiothérapie de première intention à base de sels de platine. S’il n’a pas été administré antérieurement, le pemetrexed peut être utilisé comme traitement de deuxième intention en raison d’un profil d’innocuité plus favorable que le docétaxel, uniquement dans le sous-type histologique non épidermoïde.

A. Docétaxel

Six études de phase III ont été répertoriées concernant l’administration du docétaxel en monothérapie chez des patients ayant été préalablement traités avec un doublet de chimiothérapie [13, 14, 1516]. Les études TAX 317 et TAX 320 ont comparé le docétaxel aux doses de 100 mg/m2 ou 75 mg/m2 aux meilleurs soins de soutien (TAX 317) ou à une chimiothérapie composée de vinorelbine ou d’ifosfamide (TAX 320) [13, 14]. Les études TAILOR et DELTA ont comparé l’administration de docétaxel à l’erlotinib dans une population où l’EGFR était de type sauvage (étude TAILOR) et dans la population générale (étude DELTA). Concernant cette dernière, des analyses de sous-groupes ont été réalisées dans la population où les tumeurs présentaient l’EGFR de type sauvage et seuls ces résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. La dose de docétaxel utilisée au Québec est de 75 mg/m2 (protocoles). Toutes ces études sauf une ont montré un bénéfice significatif en faveur du docétaxel concernant soit la survie sans progression, soit le délai avant la progression en comparaison avec le traitement contrôle (SSP médiane docétaxel : 2 à 3 mois selon les études) (tableaux ci-dessous) [13, 15, 16]. L’ensemble de ces études a montré que le docétaxel était associé à une augmentation du taux de survie à 1 an, mais seule l’étude TAX 317 a rapporté une augmentation significative de la survie globale médiane des patients traités avec le docétaxel (gain : 2,9 mois, p = 0,01) [13]. L’ensemble de ces études a montré une augmentation de la réponse tumorale associée à l’administration du docétaxel par rapport au traitement contrôle (TRO [docétaxel] : 6,7 % à 20 % selon les études) (tableau ci-dessous). Une toxicité importante du docétaxel a été observée avec un taux important de leucopénies, de neutropénies, d’anémies et de neutropénies fébriles de grades ≥ 3.

L’erlotinib n’est plus utilisé au Québec comme traitement de deuxième intention et plus après un doublet de chimiothérapie en raison de son efficacité limitée en absence de mutation de l’EGFR. 

Deux études de phase III ont comparé deux posologies de docétaxel afin de limiter sa toxicité : docétaxel 75 mg/m2 toutes les trois semaines et docétaxel à ~ 35 mg/m2 chaque semaine [17, 18]. Aucune différence concernant l’efficacité n’a été observée dans les deux protocoles de traitement (tableau ci-dessous). Ces études ont rapporté un profil d’innocuité plus favorable associé à l’administration hebdomadaire du docétaxel, avec une moindre toxicité de grades ≥ 3 (p ≤ 0,05), notamment moins d’anémies, de leucopénies, de neutropénies, de neutropénies fébriles et une alopécie moins importante, mais plus d’infections non neutropéniques. Aucune différence significative n’a été notée concernant la qualité de vie globale (EORTC QLQ C-30) dans les deux groupes. Des différences significatives ont été observées concernant la douleur, la toux et la perte des cheveux en faveur de l’administration hebdomadaire de docétaxel. Par contre, la diarrhée a été moins importante dans le groupe ayant reçu le docétaxel toutes les trois semaines [17, 18].

Études de phase III ayant évalué le bénéfice clinique apporté par le docétaxel comme traitement subséquent après l’administration d’un doublet de chimiothérapie

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Étude

Éléments clés du devis

SSP

médianes et HR

(A vs B [vs C])

SG

médianes et HR

(A vs B [vs C])

TRO

(A vs B [vs C])

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B [vs C])

Contre MSS ou chimiothérapie

TAX 317

Shepherd et coll. 2000 [13]

n = 204

Suivi médian : nd

A) Docétaxel 100 mg/m2

B) Docétaxel 75 mg/m2

C) MSS

Délai avant la progression : 

10,61 vs 6,7 semaines

B vs C : p = 0,004

5,9 vs 7,5 vs 4,6 mois*

B vs C : p = 0,010

7,1 % vs 7,1 % vs nd

p = nd

19 % vs 37 % vs 19 %

B vs C : p = 0,003

TAX 320

Fossella et coll. 2000 [14]

n = 373

Suivi médian : nd

A) Docétaxel 100 mg/m2

B) Docétaxel 75 mg/m2

C) Vinorelbine ou ifosfamide

Délai avant la progression : 

8,4 vs 8,5 vs 7,9 semaines

B vs C : p = 0,093

5,5 vs 5,7 vs 5,6 mois*

p = ns

10,8 % vs 6,7 % vs 0,8 %

B vs C : p = 0,036

21 % vs 32 % vs 19 %

B vs C : p = 0,025

Contre erlotinib