Algorithmes d’investigation, de traitement et de suivi du cancer du poumon

I. Rédaction
I.I Auteurs

Auteurs

Professionnels scientifiques, Unité d’évaluation en cancérologie, Direction des services de santé, INESSS

M. Gino Boily, Ph. D.
Mme Camille Lehuédé, Ph. D.
Mme Valérie Hindié, Ph. D.
 

Avec la collaboration de :

Dre Nicole Bouchard, pneumologue, CHUS - Hôpital Fleurimont

Dre Anne Dagnault, radio-oncologue, CHU de Québec - Université Laval

Dre Catherine Labbé, Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec - Université Laval

Dr George Rakovich, Chirurgie générale et thoracique, Hôpital Maisonneuve-Rosemont

 

Direction scientifique

Mme Catherine Truchon, Ph. D., MSc. Adm., directrice, Direction des services de santé (à partir du 3 février 2020), INESSS

Dre Michèle de Guise, M. D., FRCPC, directrice, Direction des services de santé (jusqu'au 3 février 2020), INESSS

Coordination scientifique

M. Jim Boulanger, Ph. D., coordonnateur scientifique de l’Unité d’évaluation en cancérologie, Direction des services de santé, INESSS

 

Pour citer ce document : Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) et Groupe d’étude en oncologie du Québec (GEOQ). Algorithme : Cancer du poumon.

Rédigé par Gino Boily, Camille Lehuédé, Valérie Hindié et Jim Boulanger, Qc: INESSS et GEOQ; 2020.

L’INESSS et le GEOQ remercient les membres de leur personnel qui ont contribué à l’élaboration du présent document.

Programmation Web  : Créations Touché Inc. et GEOQ
Révision linguistique : Révision Littera Plus
Soutien documentaire : Flavie Jouandon
 

I.II Déclaration de conflits d'intérêts

Aucun conflit à déclarer

Responsabilité

L’INESSS assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu du présent document. Les conclusions et les recommandations qu’il contient ne reflètent pas forcément les opinions des lecteurs externes ou celles des autres personnes consultées aux fins de son élaboration.

II. Introduction

Il est estimé qu’au cours de l’année 2019, 220 400 Canadiens recevront un diagnostic de cancer et que 82 100 en mourront [1]. Le cancer du poumon et des bronches (poumon), le cancer du sein, le cancer de la prostate et le cancer colorectal représentent la moitié des nouveaux cas de cancer diagnostiqués. 

Données épidémiologiques canadiennes ou québécoises
Selon les prévisions de la société canadienne du cancer pour 2019, 8 900 nouveaux cas de cancer du poumon auront été diagnostiqués au Québec (29 300 au Canada) et 6 600 décès auront été enregistrés (21 000 au Canada) [1]. Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer: il entraîne plus de décès chez les Canadiens que les trois autres principaux types de cancers combinés. Le Québec compte parmi les provinces où le taux d’incidence et le taux de mortalité normalisé selon l’âge sont les plus élevés au Canada.

Description succincte de la maladie 

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente environ 85 % des cancers du poumon et le cancer du poumon à petites cellules, environ 15 %. Les CPNPC se subdivisent en trois sous-types histologiques : l’adénocarcinome (40 % de tous les cancers du poumon), le carcinome épidermoïde (25 % à 30 %) et le carcinome à grandes cellules (10 % à 15 %) [2]. Au Canada, environ la moitié des patients atteints d’un CPNPC sont diagnostiqués au stade métastatique (stade IV [métastatique] : 47,1 %, stade III : 19 %, stade II : 9,1 %, stade I : 23,1 %; données excluant le Québec) [3]. Les taux de survie nette à 5 ans et à 10 ans, tous stades confondus, sont respectivement 19 % et 13 % (données excluant le Québec) [3]. Pour les patients atteints d’une maladie métastatique, le taux de survie relative ajusté selon l’âge à 2 ans est d’environ 10 % (entre 7,6 % et 13 %, selon la province) [4].

Les symptômes les plus fréquents associés au cancer du poumon sont la toux, une douleur thoracique qui s’intensifie à la respiration et à la toux, l’essoufflement, la fatigue, les infections broncho-pulmonaires récurrentes, la perte de poids et d’appétit [5, 6].

Références
1.

Société canadienne du cancer (SCC). Statistiques canadiennes sur le cancer 2019. Toronto, ON : SCC; 2019. Disponible à http://www.cancer.ca/~/media/cancer.ca/CW/cancer%20information/cancer%20101/Canadian%20cancer%20statistics/Canadian-Cancer-Statistics-2019-FR.pdf?la=fr-CA

2.

American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? 2019  28 février 2019]; Available from: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

3.

Société canadienne du cancer (SCC). Statistiques canadiennes sur le cancer - Rapport spécial de 2018. Toronto (ON); 2018. Disponible à: cancer.ca/Canadian-Cancer-Statistics-2018-FR.

4.

Chadder J, et al. A first look at relative survival by stage for colorectal and lung cancers in Canada. Curr Oncol 2016; 23(2): 119-24.

5.

Bradley SH, Kennedy MPT, and Neal RD. Recognising Lung Cancer in Primary Care. Adv Ther 2019; 36(1): 19-30.

6.

Cancer pulmonaire Canada. Un guide pour les patients sur le cancer du poumon. 2017. Disponible à: http://www.lungcancercanada.ca/LungCancerCanada/media/Documents/Un-Guide-Pour-Les-Patients-Sur-Le-Cancer-Du-Poumon-2017.pdf

II.I Algorithme de traitement

Les différents algorithmes proposés sont destinés à faciliter la prise de décisions concernant les soins en cancer, par les médecins, les infirmières et les pharmaciens. Dans un premier temps développés sous la forme d'un document PDF, les algorithmes sont maintenant présentés dans un format Web. Ce dernier favorise une mise à jour qui tient compte des récents développements pour la prise en charge du cancer. L'enrichissement des algorithmes se fait désormais selon un processus continu fondé sur l'examen critique des meilleures données probantes disponibles et sur l'élaboration de recommandations avec la participation des experts du Québec dans le domaine du cancer.

II.II Navigation

Le contenu est divisé en trois sections. D’abord, des algorithmes décisionnels sont présentés (section 1). Ceux-ci regroupent différents liens cliquables (écriture en bleu) qui permettent d’avoir accès aux recommandations rapportées par thématique (section 2). Enfin, la troisième et dernière section présente une synthèse des principales données probantes disponibles et des éléments de discussion qui soutiennent les algorithmes et les recommandations formulées (section 3). Cette section permettra au lecteur d’évaluer la qualité et l’impact clinique des données probantes qui appuient certaines des recommandations.

Des liens cliquables placés à la fin des recommandations (section 2) avec la mention « détails » permettent de faire le pont vers la synthèse des données (section 3). L’absence de cette mention signifie qu’une synthèse des données appuyant la recommandation n’a pas été préparée. Ainsi, à partir d’une thématique dans un algorithme, il est possible de naviguer rapidement entre chacune des sections.

Les recommandations proposées sont modulées par les meilleures données probantes disponibles et elles ne prennent pas en considération les aspects se rapportant aux retombées sur le système de santé (économiques et organisationnels).

Les modifications apportées au contenu  lors des mises à jour seront identifiées par une étiquette visuelle « Mises à jour » et seront regroupées à la section Mises à jour au début de l’algorithme afin de les repérer facilement.

II.III Méthodologie

Un résumé des différentes étapes de réalisation de l’algorithme est présenté ici.

Mises à jour
Tableaux des médicaments

Nouvelles listes des médicaments d’exception de la RAMQ (en date du 11 novembre 2020).

Algorithmes
Dépistage

Mise à jour en cours

Imagerie et stadification

Mise à jour en cours

Traitement des métastases cérébrales

Mise à jour en cours

1. Algorithmes
1.1 Trajectoires d'investigation, de traitement et de suivi
1.2 Algorithme d'investigation d'un nodule pulmonaire isolé

Nodule : ≤ 30 mm
Masse : > 30 mm

 

1.3 Algorithme d'investigation d'une masse pulmonaire

Nodule : ≤ 30 mm
Masse : > 30 mm

1.4 CPNPC, stade I et II ou stade III découvert per-opératoire

1 Réfère à l’incapacité du patient à tolérer la chirurgie.
SABR : radiothérapie stéréotaxique d’ablation (stereotactic ablative radiation therapy)

1.5 CPNPC, stade IIIA (confirmé pré-op) (T1-2N2, T3N1-2, T4N0-1) et stade IIIB (T1-4N3, T4N2)
1.6 CPNPC de type pancoast (confirmé pré-op)
1.7 CPNPC, stade IV, métastase cérébrale unique synchrone ou multiples (M1)
1.8 CPNPC métastatique, avancé ou inopérable
         Biomarqueurs dont les médicaments associés sont inscrits aux listes des médicaments au Québec

1 Autres: carcinomes à grandes cellules et NOS (Not Otherwise Specified)
2 La détermination du statut EGFR, ALK et ROS1 n’est pas recommandée en routine mais est suggérée chez le patient non fumeur ou fumeur léger.

1.9 CPNPC métastatique, EGFR muté
          Inscrit aux listes des médicaments au Québec
          Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

L'osimertinib est le traitement à privilégier.
Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
Sauf si contre-indication.
Expression de PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales.
La durée maximale de traitement est de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.

1.10 CPNPC métastatique, ALK réarrangé
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
        Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 L’alectinib est le traitement à privilégier.
2 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
3 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles
.

1.11 CPNPC métastatique, ROS1 réarrangé
  : Inscrit aux listes des médicaments pour cette indication au Québec
  : Valeur thérapeutique reconnue par l’INESSS, surseoir à la décision du ministre, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
2 Un traitement systémique, qui comprend une chimiothérapie ou une immunothérapie, a pu être donné avant la découverte d'un réarrangement de ROS1.

1.12 CPNPC métastatique, non épidermoïde, EGFR et ALK de type sauvage ou inconnus, PD-L1 ≥ 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
        Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
4 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
5 En présence de maladie stable ou de réponse tumorale après 4 cycles de chimiothérapie, le sel de platine est arrêté, le pembrolizumab et le pemetrexed sont continués.
6 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.

1.13 CPNPC métastatique, épidermoïde, PD-L1 ≥ 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
4 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
5 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.

1.14 CPNPC métastatique, non épidermoïde, EGFR et ALK de type sauvage ou inconnus, PD-L1 < 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
        Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

 

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 En présence de maladie stable ou de réponse tumorale après 4 cycles de chimiothérapie, le sel de platine est arrêté, le pembrolizumab et le pemetrexed sont continués.
4 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
5 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
6 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.
7 Expression de PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales.

1.15 CPNPC métastatique, épidermoïde, PD-L1 < 50 %
        Inscrit aux listes des médicaments au Québec
        En cours d'évaluation par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec

1 Le pembrolizumab est donné pour un maximum de 24 mois. Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
2 Sauf si contre-indication.
3 Plusieurs intentions de chimiothérapie possibles.
4 Un doublet à base de sels de platine est à privilégier (4-6 cycles maximum).
5 Une immunothérapie est le traitement à privilégier.
6 Expression de PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales.

1.16 Médicaments utilisés pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique selon l’intention de traitement

 Statuts de remboursement provenant des listes des médicaments d’exception de la RAMQ (en date du 11 novembre 2020).

Intention

Non épidermoïde

Épidermoïde

EGFR muté

ALK réarrangé

ROS1 réarrangé

BRAF mutation V600

EGFR type sauvage
ALK type sauvage

EGFR type sauvage
ALK type sauvage

 1ère

Osimertinib

Alectinib

Crizotinib

Traitement systémique

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 50 %)

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 50 %)

 

Géfitinib

Crizotinib

Traitement systémique

Dabrafénib/
Tramétinib

Pembrolizumab
(+ pemetrexed + platine)

Pembrolizumab
(+ carboplatine + paclitaxel)

 

Afatinib

Ceritinib

Entrectinib  

Chimiothérapie

Pembrolizumab
(+ carboplatine + nab-paclitaxel)

 

Erlotinib

Brigatinib    

Atézolizumab
(+ bévacizumab + paclitaxel + carboplatine)

Chimiothérapie

 

Dacomitinib

     

Atézolizumab
(+nab-paclitaxel + carboplatine)

Nivolumab
(+ ipilimumab + chimiothérapie)

 

        Nivolumab
(+ ipilimumab + chimiothérapie)
 

 

       

Bévacizumab
(+ chimiothérapie)

 

 Entretien

       

Pemetrexed

 

 

       

Pembrolizumab
(+ pemetrexed)

 

  2ème

Osimertinib1

Crizotinib

Chimiothérapie

Dabrafénib/
Tramétinib

Nivolumab

Nivolumab

 

Chimiothérapie

Céritinib

Crizotinib

 

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 1 %)

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 1 %)

 

 

Alectinib

Entrectinib  

Atézolizumab

Atézolizumab

 

 

Chimiothérapie

   

Chimiothérapie

Chimiothérapie

 

 

Lorlatinib

     

Afatinib

   

Brigatinib

       

 3ème et plus

Chimiothérapie

Chimiothérapie

   

Chimiothérapie

Chimiothérapie

 

Nivolumab

Lorlatinib

       
 

Pembrolizumab
(PD-L1 ≥ 1 %)

         
 

Atézolizumab

         
 

ALK : Anaplastic lymphoma kinase; EGFR : Epidermal growth factor receptor; PD-L1 : Programmed death-ligand; ROS1 : ROS proto-oncogene 1.
1.Si la tumeur présente la mutation T790M.

  Légende :
   : Inscrit aux listes des médicaments pour cette indication au Québec
   : Valeur thérapeutique reconnue par l’INESSS, surseoir à la décision du ministre, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : En cours d’évaluation à l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Valeur thérapeutique non reconnue par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
1.17 Liste des médicaments d’exception : indications, statut d’évaluation et remboursement au Québec

 selon les listes des médicaments d'exception de la RAMQ (en date du 11 novembre 2020)

Médicaments

Extrait d’avis au ministre

Décision

INESSS

Statut au Québec*

Immunothérapie

Atézolizumab (TECENTRIQMC)

Extrait d’avis
(8 août 2018)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

2ème-3ème intention

 

 

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie à base d’un sel de platine. De plus, chez les personnes dont la tumeur présente une mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, le cancer doit également avoir progressé malgré l’administration d’un ITK de l’EGFR ou de l’ALK; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Il est à noter que l’atézolizumab n’est pas autorisé à la suite d’un échec avec un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

 

En association avec le bévacizumab, le paclitaxel et le carboplatine pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde métastatique chez les patients adultes n’ayant pas d’aberrations génomiques tumorales du gène R-EGF ou ALK et n’ayant jamais reçu de chimiothérapie systémique pour le CPNPC non épidermoïde métastatique.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

 

En association avec le nab-paclitaxel et le carboplatine pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde métastatique chez les patients adultes n’ayant pas d’aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou AL

Durvalumab (IMFINZIMC)

Extrait d’avis
(13 mars 2019)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

Consolidation post-chimioradio-thérapie  administrée en intention curative

 

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé et inopérable, chez les personnes :

  • dont la maladie n’a pas progressé après une chimioradiothérapie à base d’un sel de platine; et
  • dont le traitement de chimioradiothérapie antérieur s’est terminé au cours des 6 dernières semaines; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST confirmée par imagerie.
La durée maximale du traitement est de 12 mois

Nivolumab (OPDIVOMC)

Extrait d’avis
(19 août 2016)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

2ème-3ème intention

En monothérapie pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie à base d’un sel de platine. De plus, chez les personnes dont la tumeur présente une mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, le cancer doit également avoir progressé malgré l’administration d’un ITK de l’EGFR ou de l’ALK; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Il est à noter que le nivolumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1, si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Évaluation en cours

Évaluation en cours

À venir

 

En association avec l’ipilimumab et deux cycles de chimiothérapie à base de platine, pour le traitement du CPNPC métastatique ou récurrent.

Pembrolizumab (KEYTRUDAMC)

Extrait d’avis
(18 août 2017)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

 

 

En monothérapie, pour le traitement de 1ère intention du CPNPC au stade métastatique, chez les personnes :

  • dont la tumeur ne présente pas de mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est d’au moins 50 %; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Les autorisations sont données pour une durée maximale totale du traitement de 24 mois.

Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes :

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1, si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Extrait d’avis
(8 mai 2019)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En association avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base d’un sel de platine, pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde au stade métastatique, chez les personnes :

  • dont la tumeur ne présente pas de mutation activatrice de la TK de l’EGFR ni de réarrangement du gène ALK; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

La durée maximale du traitement est de 24 mois.

Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement. La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

1ère intention

Extrait d’avis
(11 septembre 2019)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En association avec le carboplatine et le paclitaxel, pour le traitement de première intention du CPNPC épidermoïde au stade métastatique, chez les personnes dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

La durée maximale du traitement est de 24 mois.

Un retraitement au pembrolizumab est autorisé chez les personnes :

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement. La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie.

Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite de l’échec d’un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

2ème-3ème intention

Extrait d’avis
(16 décembre 2016)

Avis de refus - aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie à base d’un sel de platine. De plus, chez les personnes dont la tumeur présente une mutation activatrice de la TK de l’EGFR ou un réarrangement du gène ALK, le cancer doit également avoir progressé malgré l’administration d’un ITK de l’EGFR ou de l’ALK; et
  • dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est d’au moins 1 %; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1; et
  • dont les métastases au SNC, si présentes, sont traitées et stables.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie. La durée maximale totale du traitement est de 24 mois.

Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes :

  • ayant présenté une réponse complète ou partielle, ou une stabilisation de la maladie, selon les critères iRECIST, au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois; et
  • dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie selon les critères iRECIST, confirmée par imagerie Il est à noter que le pembrolizumab n’est pas autorisé à la suite d’un échec avec un anticorps ciblant le PD-1 ou le PD-L1 si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon.

Anticorps monoclonal anti-EGFR

Necitumumab
(PORTRAZZAMC)
1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

En association avec la gemcitabine et le cisplatine, pour le traitement des patients atteints d’un CPNPC épidermoïde au stade local avancé ou métastatique qui n’ont reçu aucune chimiothérapie antérieure pour cette maladie. Les patients dont la maladie est au stade local avancé doivent être considérés comme inopérables ou inadmissibles à subir une chirurgie curative.

ITK ciblant l’EGFR

Afatinib
(GIOTRIFMC)

Extrait d’avis
(2 juin 2014)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

 

En monothérapie pour le traitement de 1ère intention des personnes atteintes d’un CPNPC métastatique, présentant une mutation activatrice de la TK de l’EGFR et dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

2ème intention

Extrait d’avis
(1er février 2018)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas ajouter une indication

Traitement de 2ème intention, après l’échec d’au moins une chimiothérapie à base de sels de platine, du CPNPC d’histologie épidermoïde au stade localement avancé ou métastatique.

Dacomitinib (VIZIMPROMC)

Extrait d’avis
(10 avril 2019)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

Traitement de 1ère intention des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteurs de mutations activatrices de l’EGFR.

Erlotinib
(TARCEVAMC)

Extrait d’avis
(1er février 2006)

Médicaments d’exception – ajouts de nouveaux médicaments dans les 2 listes

Inscrire à la liste des médicaments d’exception

2ème-3ème intention

Traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • qui ont eu un échec à une thérapie de 1ère intention et qui ne sont pas éligibles à une autre chimiothérapie, ou qui ont eu un échec à une thérapie de 2ème intention; et
  • qui ne présentent pas de métastase cérébrale symptomatique; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 3.        

La durée maximale de chaque autorisation est de quatre mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

L’erlotinib n’est plus prescrit au Québec pour cette indication si EGFR négatif

Entretien

Extrait d’avis
(3 octobre 2011)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Ne pas ajouter une indication

Traitement d’entretien en monothérapie pour les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, dont l’état est stable après 4 cycles de chimiothérapie standard de 1ère intention à base de sels de platine.

L’erlotinib n’est pas utilisé au Québec pour cette indication.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

En monothérapie comme traitement de 1ère intention chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé (stade III b, non susceptibles de répondre à un traitement curatif) ou métastatique (stade IV) et présentant des cellules porteuses de mutations de l’EGFR.

Géfitinib (IRESSAMC)

Extrait d’avis
(23 novembre 2011)

Ajout aux listes des médicaments d’exception – conditionnel

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

Traitement de 1ère intention des personnes atteintes d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, présentant une mutation activatrice de la TK de l’EGFR et dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir l’évidence d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

Osimertinib (TAGRISSOMC) Extrait d’avis
(12 décembre 2018)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

Traitement de 1ère intention des personnes atteintes d’un CPNPC localement avancé non résécable ou métastatique, présentant une mutation activatrice de la TK de l’EGFR et dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes subséquentes, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie

2ème intention

Extrait d’avis
(1er juin 2017)

Avis de refus d’inscription aux  listes des médicaments – à moins que certaines conditions ne soient respectées – critères économiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

Traitement du CPNPC au stade localement avancé, non résécable ou métastatique, porteur de la mutation T790M de l’EGFR, chez les personnes :

  • dont la maladie a progressé pendant ou à la suite d’un traitement avec un ITK de l’EGFR; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 ou 1.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

ITK ciblant l’ALK

Alectinib (ALECENSAROMC)

Extrait d’avis
(5 septembre 2018)

Avis d’inscription aux listes des médicaments d’exceptions – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

1ère intention

 

 

En monothérapie, pour le traitement de 1ère intention du CPNPC localement avancé non résécable ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

2ème intention

 

 

Extrait d’avis
(1er juin 2017)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC localement avancé non résécable ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le cancer a progressé malgré l’administration du crizotinib, à moins d’une intolérance sérieuse; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

Brigatinib (ALUNBRIGMC)

Extrait d’avis
(10 juillet 2019)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas inscrire aux listes des médicaments

2ème intention

 

En monothérapie pour le traitement du CPNPC ALK+ métastatique chez des patients adultes dont la maladie avait progressé lors d’un traitement par le crizotinib (inhibiteur de l’ALK) ou qui ont présenté une intolérance au crizotinib.

1ère intention

Évaluation en cours

Évaluation en cours

À venir

 

Traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique et qui présente un réarrangement du gène ALK.

Céritinib (ZYKADIAMC)

Extrait d’avis
(1er juin 2017)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

2ème intention

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé non résécable ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le cancer a progressé malgré l’administration du crizotinib, à moins d’une intolérance sérieuse; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

1ère intention

Non évalué par l’INESSS

Non évalué par l’INESSS

Indication reconnue par Santé Canada

En monothérapie, pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un CPNPC ALK-positif localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique.

Crizotinib (XALKORIMC)

Extraits d’avis
(1er février 2016)

Avis d’ajout d’une indication reconnue aux listes des médicaments d’exception – avec conditions

Ajouter une indication

1ère intention

En monothérapie, pour le traitement de 1ère intention du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

2ème intention

 

 

Extrait d’avis
(3 février 2014)

Avis de refus – aspects économiques et pharmacoéconomiques

Inscrire aux listes des médicaments d’exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ALK; et
  • dont le cancer a progressé malgré l’administration d’une chimiothérapie de première intention à base d’un sel de platine, à moins d’une contre-indication ou d’une intolérance sérieuse; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie.

Lorlatinib
(LORBRENAMC)

Extrait d'avis (8 janvier 2020)

Avis de refus - valeur thérapeutique

Ne pas inscrire aux listes des médicaments

2ème-3ème intention

En monothérapie pour le traitement du CPNPC métastatique ALK-positif, métastatique chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d’un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d’ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d’un traitement par céritinib ou alectinib.

 

ITK ciblant ROS1

Crizotinib
(XALKORIMC)

Extrait d’avis
(16 octobre 2019)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

 

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique, chez les personnes :

  • dont la tumeur présente un réarrangement du gène ROS1; et
  • dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.

La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie.

Entrectinib
(ROZLYTREKMC)

Extrait d'avis
(4 novembre 2020)

Inscription – avec conditions

Inscrire aux listes des médicaments d'exception

En monothérapie, pour le traitement du CPNPC au stade localement avancé ou métastatique, chez les personnes : 
- dont la tumeur présente un réarrangement du gène ROS1; et 
- dont le statut de performance selon l’ECOG est de 0 à 2.
La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes pour la poursuite du traitement, le médecin devra fournir la preuve d’un effet clinique bénéfique par l’absence de progression de la maladie confirmée par imagerie. 
Il est à noter que l’entrectinib n’est pas autorisé à la suite d’un échec avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ROS1, si celui-ci a été administré pour le traitement du cancer du poumon. 

ITK ciblant BRAF mutation V600E

Dabrafénib / Tramétinib (TAFINLARMC / MEKINISTMC)

Extrait d’avis
(15 décembre 2017)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas ajouter une indication

2ème intention

Traitement du CPNPC métastatique présentant une mutation V600 du gène BRAF chez les patients dont la maladie a progressé suite à une thérapie systémique.

1ère intention

Évaluation en cours

Évaluation en cours

À venir

 

Traitement du CPNPC métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF.

Anti-angiogénique

Bévacizumab (AVASTINMC)

Extrait d’avis
(1er février 2010)

Avis de refus – valeur thérapeutique

Ne pas ajouter une indication

1ère intention

Traitement de 1ère intention du CPNPC non épidermoïde localement avancé, métastatique ou récidivant, non résécable, en association avec une chimiothérapie par le carboplatine et le paclitaxel.

 

ALK : Anaplastic lymphoma kinase; BRAF : B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase; CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules; ECOG : Eastern Cooperative Onocology Group; EGFR : Epidermal growth factor receptor; ITK : inhibiteur tyrosine kinase; PD-L1 : Programmed death-ligand 1; ROS1 : ROS proto-oncogene 1; SNC : système nerveux central; TK : tyrosine kinase.

*En absence d’évaluation au Québec, l’indication de Santé Canada sera rapportée.

  Légende :
   : Inscrit aux listes des médicaments pour cette indication au Québec
   : Valeur thérapeutique reconnue par l’INESSS, surseoir à la décision du ministre, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : En cours d’évaluation à l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Indication reconnue par Santé Canada, non évalué par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
   : Valeur thérapeutique non reconnue par l’INESSS, non inscrit aux listes des médicaments au Québec
1.18 Cancer du poumon à petites cellules (CPPC), stade limité

Traitement des symptômes : Anticoagulant, métastases osseuses, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique

1.19 Cancer du poumon à petites cellules (CPPC), stade étendu

Traitement des symptômes : Anticoagulant, métastases osseuses, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique

1.20 Essais cliniques actifs au Québec pour le cancer du poumon
2. Recommandations pour la pratique clinique
2.1 Prévention et dépistage

Mise à jour en cours

2.2 Investigation et stadification

Mise à jour en cours

2.3 Pathologie

Mise à jour en cours

2.4 Traitement néoadjuvant

Mise à jour en cours

2.5 Chirurgie primaire

Mise à jour en cours

2.6 Traitement adjuvant

Mise à jour en cours

2.7 Traitement radicaux non chirurgicaux

Mise à jour en cours

2.8 Traitement des métastases cérébrales

Mise à jour en cours

2.9 Traitement systémique de la maladie localement avancée ou métastatique
2.9.1 Immunothérapie et thérapie ciblée : introduction aux mécanismes d’action
2.9.2 CPNPC, EGFR et ALK de type sauvage

Traitement de première intention (détails)

  • Pour les tumeurs épidermoïdes ou non épidermoïdes qui ne présentent pas de mutation de l’EGFR ni de réarrangement de l’ALK :
    • dont l’expression de PD-L1 ≥ 50 % :
      • Il est recommandé d’utiliser le pembrolizumab en monothérapie. L’utilisation du pembrolizumab ne doit pas dépasser 24 mois (35 cycles). 
      • Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
      • Pour les tumeurs non épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée d’un sel de platine et de pemetrexed représente une option supplémentaire de traitement. 
      • Pour les tumeurs épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée de carboplatine et de paclitaxel représente une option supplémentaire de traitement.
      • En présence d’une contre-indication à recevoir une immunothérapie, l’utilisation d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est recommandée.

 

  • dont l’expression de PD-L1 < 50 % :
    • Pour le traitement des tumeurs non épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée d’un sel de platine et de pemetrexed est recommandé.
    • Pour le traitement des tumeurs épidermoïdes, le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie composée de carboplatine et de paclitaxel est recommandé.
    • En présence d’une contre-indication à recevoir une immunothérapie, l’utilisation d’un doublet de chimiothérapie est recommandée.
    • Pour le traitement des carcinomes non épidermoïdes, le pemetrexed est recommandé en combinaison avec le cisplatine. Certains experts prescrivent aussi du carboplatine avec le pemetrexed. L’utilisation du pemetrexed est restreinte au sous-type histologique non épidermoïde. D’autres combinaisons de chimiothérapie sont possibles, bien que moins utilisées (ex. : carboplatine/paclitaxel, cisplatine ou carboplatine/gemcitabine, cisplatine ou carboplatine/vinorelbine).
    • Pour les tumeurs épidermoïdes, il est recommandé d’utiliser un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine. La gemcitabine est recommandée en combinaison avec un sel de platine (cisplatine ou carboplatine). D’autres options de chimiothérapie sont possibles, bien que moins utilisées (ex. : carboplatine/paclitaxel, cisplatine ou carboplatine/vinorelbine).
    • Le nombre de cycles de chimiothérapie de première intention est de quatre à six cycles selon la réponse et la tolérance du patient. Il est souhaitable de cesser la chimiothérapie chez un patient qui présente une maladie stable après quatre cycles. Il est raisonnable de poursuivre jusqu’à six cycles chez un patient présentant une réponse et qui tolère bien le traitement.

Veille scientifique :

- L’étude IMpower150 a montré que la combinaison atézolizumab, bévacizumab, paclitaxel et carboplatine est associée à un avantage statistiquement significatif concernant la survie sans progression, la survie globale et la réponse tumorale objective dans le sous-type histologique non épidermoïde sans égard au niveau d’expression tumorale de PD-L1 (indication approuvée par Santé Canada, non évaluée par l’INESSS, non inscrite sur les listes des médicaments disponibles au Québec).

- L’étude IMpower 130 a montré que la combinaison atézolizumab, nab-paclitaxel et carboplatine est associée à un avantage statistiquement significatif concernant la survie sans progression, la survie globale et la réponse tumorale objective dans le sous-type histologique non épidermoïde sans égard au niveau d’expression tumorale de PD-L1 (indication approuvée par Santé Canada, non évaluée par l’INESSS, non inscrite sur les listes des médicaments disponibles au Québec).

Traitement d’entretien (détails)

Définition : le traitement d'entretien est défini comme étant l'administration d'un agent anti-néoplasique après le nombre de cycles usuels de chimiothérapie, dans le but de contrôler la maladie ou de prévenir les récidives. Étant administré jusqu'à la progression de la maladie ou pour un maximum de 24 mois, le pembrolizumab, dont l'administration se fait en continu même après l'arrêt des cycles usuels de chimiothérapie, n'est pas considéré comme un traitement d'entretien.

  • Un traitement d’entretien devrait être considéré à la suite de l’obtention d’une réponse complète ou partielle ou d’une stabilisation de la maladie lors d’un traitement systémique comprenant une chimiothérapie pour des patients présentant un statut de performance selon l’ECOG de 0 ou 1. 
  • Le traitement d’entretien devrait débuter dans les 21 à 42 jours suivant le jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie.
  • Pour les CPNPC non épidermoïdes :
    • Pour les patients qui ont reçu quatre cycles de traitement avec un doublet de chimiothérapie (sels de platine/pemetrexed) et du pembrolizumab comme traitement de première intention, il est recommandé de continuer le pemetrexed comme traitement d'entretien, en association avec le pembrolizumab.
    • L’utilisation du pemetrexed comme traitement d’entretien est une option disponible pour les patients ayant reçu quatre cycles de traitement avec un doublet de chimiothérapie comme traitement de première intention. Il peut être administré en continuité (continuation maintenance) ou plus rarement en en alternance (switch maintenance) selon la chimiothérapie antérieure.
  • Pour les CPNPC épidermoïdes, aucun traitement d’entretien n’est actuellement recommandé.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %) (détails)

  • En absence de données concernant les traitements subséquents post-pembrolizumab, la chimiothérapie et les traitements subséquents post-chimiothérapie sont utilisés.
  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé pour le traitement des patients dont le cancer a progressé après l’administration du pembrolizumab (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie est recommandée comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse suite à l’administration d’un doublet de chimiothérapie (ECOG 0-2). 
    • Le docétaxel est recommandé. 
    • Le pemetrexed1 peut être administré chez les personnes non admissibles au docétaxel, qui n’ont pas reçu de pemetrexed antérieurement.
    • D’autres options thérapeutiques disponibles sont la gemcitabine et la vinorelbine.

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab et chimiothérapie (détails)

  • Si une association de pembrolizumab et de chimiothérapie a été reçue comme traitement de première intention, une chimiothérapie en monothérapie est recommandée comme traitement de deuxième intention. Les options disponibles sont le docétaxel et le pemetrexed1 s’ils n’ont pas été administrés antérieurement. D’autres options disponibles sont la gemcitabine et la vinorelbine.

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-doublet de chimiothérapie (détails)

  • Si elle n’a pas été administrée antérieurement et en absence de contre-indications, une immunothérapie en monothérapie est recommandée pour les patients atteints d’un CPNPC de stade localement avancé ou métastatique d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde, dont le cancer a progressé après l’administration d’un traitement antérieur systémique constitué d’un doublet de chimiothérapie (option thérapeutique à prioriser). Le nivolumab, le pembrolizumab (si PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales) et l’atézolizumab sont les options disponibles.
    • Le nivolumab et l’atézolizumab sont administrés jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou une détérioration du statut de performance (ECOG 0-1). 
    • Le pembrolizumab est administré lorsque l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou une détérioration du statut de performance (ECOG 0-1) pour une durée maximale de 24 mois (35 cycles). Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé chez les personnes ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie au moment de l’arrêt du traitement à 24 mois et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.
  • Si les patients présentent une contre-indication à recevoir de l’immunothérapie, il est également recommandé d’utiliser une monochimiothérapie.
    • Le docétaxel est recommandé.
    • Le pemetrexed1 peut être administré chez les personnes présentant un CPNPC d’histologie non épidermoïde, non admissibles au docétaxel, qui n’ont pas reçu de pemetrexed en traitement de première intention ou en traitement d’entretien. 
    • D’autres options thérapeutiques disponibles sont la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Le docétaxel ou du pemetrexed1 sont des options de traitement de troisième intention (ECOG 0-2) s’ils n’ont pas été reçus antérieurement, en fonction de l’histologie de la tumeur et du profil de toxicité. D’autres options thérapeutiques disponibles sont la gemcitabine ou la vinorelbine. 

 

 

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

2.9.3 CPNPC, EGFR muté

Traitement de première intention (détails)

  • L’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR est recommandée comme traitement de première intention jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la détérioration du statut de performance (ECOG).
  • L’osimertinib est recommandé comme traitement de première intention (option thérapeutique à privilégier).
  • Les options de traitements supplémentaires sont le géfitinib (ECOG 0-2) et l’afatinib (ECOG 0-1). Le géfitinib présente un profil d’innocuité plus favorable. 
  • Si l’expression tumorale de PD-L1 est ≥ 50 %, il est tout de même recommandé d’utiliser un ITK de l’EGFR et non une immunothérapie (pembrolizumab) en première intention de traitement.

Traitement de deuxième intention et plus post-osimertinib (détails)

  • En absence de données concernant les traitements subséquents post-osimertinib, la chimiothérapie et les traitements subséquents post-chimiothérapie sont utilisés.
  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé pour le traitement des patients dont le cancer a progressé après l’administration de l’osimertinib (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse à la suite de l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Une immunothérapie peut également être prescrite après un doublet de chimiothérapie. Bien que l'immunothérapie présente un profil d'innocuité favorable par rapport à la chimiothérapie, son efficacité ne semble pas supérieure au docétaxel comme traitement de troisième intention des patients avec un CPNPC présentant une mutation de l'EGFR. Cependant, les résultats reposent sur des analyses de sous-groupes incluant peu de patients. Les options disponibles sont le nivolumab, le pembrolizumab (PD-L1 ≥ 1 %) ou l’atézolizumab.

Traitement de deuxième intention et plus post-géfitinib ou post-afatinib (détails)

  • L’osimertinib est recommandé comme traitement de deuxième intention du CPNPC qui présente la mutation T790M de l’EGFR pour les patients dont la tumeur a progressé après l’administration d’un ITK de l’EGFR de première (géfitinib) ou de deuxième génération (afatinib). De plus, l’osimertinib présente une activité sur les métastases cérébrales plus importante que la chimiothérapie.
  • En absence de la mutation T790M de l’EGFR, un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé.
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse à la suite de l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Une immunothérapie peut également être prescrite après un doublet de chimiothérapie. Bien que l'immunothérapie présente un profil d'innocuité favorable par rapport à la chimiothérapie, son efficacité ne semble pas supérieure au docétaxel comme traitement de troisième ou quatrième intention des patients avec un CPNPC présentant une mutation de l'EGFR. Cependant, les résultats reposent sur des analyses de sous-groupes incluant peu de patients. Les options disponibles sont le nivolumab, le pembrolizumab (PD-L1 ≥ 1 %) ou l’atézolizumab.
2.9.4 CPNPC, ALK réarrangé

Traitement de première intention (détails)

  • L’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’ALK est recommandée comme traitement de première intention jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable ou la détérioration du statut de performance (ECOG).
  • Les options de traitement sont l’alectinib et le crizotinib. L’alectinib est l’option à privilégier en raison de sa supériorité par rapport au crizotinib concernant la survie sans progression. De plus, il exerce une activité sur les métastases cérébrales plus importante que le crizotinib.
  • Si l’expression tumorale de PD-L1 est ≥ 50 %, il est tout de même recommandé d’utiliser un ITK de l’ALK et non une immunothérapie (pembrolizumab) en première intention de traitement.

 

Traitement de deuxième intention et plus post-alectinib (détails)

  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé pour le traitement des patients dont le cancer a progressé après l’administration de l’alectinib (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite comme traitement de troisième intention lorsque la maladie progresse à la suite de l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine, selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Peu de données sont disponibles concernant l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du CPNPC métastatique présentant un réarrangement de l’ALK qui progresse suite à l’administration d’un doublet de chimiothérapie. Les résultats rapportés proviennent d'études rétrospectives incluant peu de patients et ne montrent pas d'effet sur les taux de réponse tumorale

Veille scientifique :

L’étude ALTA-1L a montré un avantage statistiquement significatif en faveur du brigatinib comparativement au crizotinib, concernant la survie sans progression, la réponse tumorale objective et également la réponse objective intra-cérébrale chez les patients présentant des métastases cérébrales (indication en cours d’évaluation par l’INESSS, non inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec).

Traitement de deuxième intention et plus post-crizotinib (détails)

  • L’alectinib et le céritinib sont recommandés pour le traitement de deuxième intention du CPNPC métastatique ALK-positif dont la tumeur a progressé lors de l’administration du crizotinib (ECOG 0-2). 
  • Un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est utilisé comme traitement de troisième intention pour les patients dont le cancer a progressé après l’administration d’un ITK de deuxième génération (ECOG 0-2).
  • Une monochimiothérapie peut être prescrite pour la suite dans le cas d'une progression après l'administration d'un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine selon la tolérance et l’état de performance du patient (ECOG 0-2). Les options disponibles sont le docétaxel, le pemetrexed, la gemcitabine et la vinorelbine.
  • Peu de données sont disponibles concernant l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du CPNPC métastatique présentant un réarrangement de l’ALK qui progresse suite à l’administration d’un doublet de chimiothérapie. Les résultats rapportés proviennent d'études rétrospectives incluant peu de patients et ne montrent pas d'effet sur les taux de réponse tumorale.
2.9.5 CPNPC, autres biomarqueurs moléculaires
  • Le crizotinib est recommandé pour le traitement du CPNPC de stade localement avancé ou métastatique présentant un réarrangement de ROS1 (détail).
  • L’entrectinib est également recommandé pour le traitement du CPNPC de stade localement avancé ou métastatique présentant un réarrangement de ROS1. Il présente une activité contre les métastases cérébrales (médicament non inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec).
2.10 Cancer du poumon à petites cellules (CPPC)

Mise à jour en cours

2.11 Traitement des symptômes

Mise à jour en cours

3. Données probantes et discussion
3.1 Prévention et dépistage

Mise à jour en cours

3.2 Imagerie et stadification
3.3 Pathologie

Mise à jour en cours

3.4 Traitement néoadjuvant

Mise à jour en cours

3.5 Chirurgie primaire

Mise à jour en cours

3.6 Traitement adjuvant

Mise à jour en cours

3.7 Traitement radicaux non chirurgicaux

Mise à jour en cours

3.8 Traitements des métastases cérébrales

Mise à jour en cours

3.9 Traitement systémique de la maladie localement avancée ou métastatique
3.9.1 Immunothérapie et thérapie ciblée : introduction aux mécanismes d’action

Immunothérapie

Les cellules tumorales peuvent échapper au système immunitaire en inhibant les points de contrôle immunitaires, comme PD-1 (programmed death 1) ou CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated-4). Ainsi, l’interaction entre le récepteur PD-1, exprimé par les lymphocytes T, et ses ligands (PD-L1 et 2), exprimés par les cellules tumorales, inhibe l’activité et la surveillance immunologique des lymphocytes T dans les tissus périphériques. En bloquant cette liaison, les anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) et anti-PD-L1 (atézolizumab, durvalumab) permettent l’activation des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à la tumeur dans le microenvironnement tumoral et réactivent l’immunité antitumorale [1] (voir la figure ci-dessous).

Mécanisme d’action général des immunothérapies ciblant l’axe PD-1/PD-L1

Inhibiteurs ciblant l’EGFR

Les mutations activatrices du gène de l’EGFR (Epidermal growth factor receptor), dont les principales sont des délétions dans l’exon 19 et une substitution dans l’exon 21 (L858R), entraînent l’activation constitutive de la tyrosine kinase de l’EGFR. Cette activation déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui favorise la prolifération et la survie des cellules tumorales ainsi que l’angiogenèse [2]. Différents inhibiteurs de l’EGFR ont été développés : l’erlotinib et le géfitinib (ITK [inhibiteur de tyrosine kinase] de première génération, réversibles), l’afatinib et le dacomitinib (ITK de deuxième génération, irréversibles et bloquant tous les récepteurs de la famille ERBB [EGFR, HER2, HER4]) et enfin l’osimertinib (ITK de troisième génération). L’osimertinib inhibe de manière irréversible l’EGFR, tant chez les CPNPC porteurs de mutations activatrices que ceux porteurs de la mutation T790M, qui confère une résistance acquise aux inhibiteurs de première et de deuxième génération (voir la figure ci-dessous) [3].

Mécanisme d’action général des ITK ciblant l’EGFR

Adapté de Girard et coll. [4].

Inhibiteurs ciblant l’ALK

Le réarrangement du gène de l’ALK (Anaplastic lymphoma kinase) consiste en une inversion du bras court du chromosome 2 (2p) entraînant la fusion des gènes EML4 (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) et ALK. Ce réarrangement mène à l’expression d’une protéine oncogène EML4-ALK, qui présente une augmentation de l’activité tyrosine kinase, ce qui favorise la croissance cellulaire et inhibe l’apoptose des cellules tumorales. Le crizotinib (inhibiteur de première génération) cible ALK, ROS1 (Proto-oncogene c-Ros) et MET (Proto-oncogene c-Met). 

Parmi les inhibiteurs de deuxième génération, le céritinib est un inhibiteur de l’ALK, de l’IGF-1R (Insulin-like growth factor 1 receptor) et de ROS1. L’alectinib cible ALK et RET (Proto-oncogene c-RET). Le brigatinib cible ALK, ROS1, IGF-1R, le mutant T790M de l’EGFR et FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3). Il exercerait également une activité préclinique sur certaines mutations acquises lors de la résistance aux autres ITK (G1202 et L1196M) dans des modèles animaux [5]. Les inhibiteurs de deuxième génération (céritinib, alectinib et brigatinib) peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et exercer une activité antitumorale dans le système nerveux central [6, 7]. 

Le lorlatinib est un ITK sélectif de troisième génération, réversible, compétitif de l’ATP, ciblant ALK et ROS1. Il a démontré une activité contre les mutants responsables de la résistance acquise des autres ITK (mutation de l’ALK G1202R et mutation de ROS1 G2032R) dans des modèles animaux. Il possède un fort taux de pénétration dans le système nerveux central, lui conférant également une activité contre les métastases cérébrales [8].

Inhibiteurs ciblant ROS1

Les réarrangements du gène ROS1 avec d’autres partenaires géniques entraînent la formation d’une protéine de fusion (contenant le domaine tyrosine kinase de ROS1) constitutivement active, qui génère l’activation de voies de signalisation en aval, aboutissant à l’augmentation de la prolifération et de la survie cellulaires [910]. Le crizotinib, le céritinib, le brigatinib et le lorlatinib ont montré une activité contre ROS1 (inhibiteurs de l’ALK). L’entrectinib est un inhibiteur ciblant plusieurs kinases : ROS1, ALK et les récepteurs kinases à tropomyosine TRK (tropomyosin receptor kinase) A, B et C. L’entrectinib peut traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique afin de cibler les métastases cérébrales [11].

Inhibiteurs de BRAF qui exprime la mutation V600E

Le gène BRAF (Proto-oncogene B-Raf) code pour une protéine sérine/thréonine kinase impliquée dans la voie de signalisation intracellulaire MAPK (Mitogen-activated protein kinases) responsable de la régulation de la prolifération cellulaire. La mutation V600E de BRAF, qui compte la moitié des mutations du gène BRAF, entraîne une activation aberrante des voies de signalisation aboutissant à la prolifération cellulaire et à la progression tumorale [12]. 

Le dabrafénib est un inhibiteur sélectif de BRAF qui exprime la mutation V600E. Le tramétinib est un inhibiteur de MEK1 et de MEK2 (Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinases 1 and 2), aussi impliqués dans la voie de signalisation des MAPK. Ainsi, l’association des deux médicaments permet une inhibition de la voie de signalisation à deux niveaux différents [12, 13].

Références
1.

Russo A, et al. The changing scenario of 1(st) line therapy in non-oncogene addicted NSCLCs in the era of immunotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 2018; 130: 1-12.

2.

Prabhakar CN. Epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 110-8.

3.

Takeda M and Nakagawa K. First- and Second-Generation EGFR-TKIs Are All Replaced to Osimertinib in Chemo-Naive EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer? Int J Mol Sci 2019; 20(1).

4.

Girard N. Optimizing outcomes in EGFR mutation-positive NSCLC: which tyrosine kinase inhibitor and when? Future Oncol 2018; 14(11): 1117-32.

5.

Zhang S, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res 2016; 22(22): 5527-38.

6.

Beardslee T and Lawson J. Alectinib and Brigatinib: New Second-Generation ALK Inhibitors for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. J Adv Pract Oncol 2018; 9(1): 94-101.

7.

Rothenstein JM and Chooback N. ALK inhibitors, resistance development, clinical trials. Curr Oncol 2018; 25(Suppl 1): S59-S67.

8.

Shaw AT, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017; 18(12): 1590-99.

9.

Kazandjian D, et al. Benefit-Risk Summary of Crizotinib for the Treatment of Patients With ROS1 Alteration-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist 2016; 21(8): 974-80.

10.

Wu YL, et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018; 36(14): 1405-11.

11.

Delmonte A, et al. New generation anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Transl Lung Cancer Res 2019; 8(Suppl 3): S280-S89.

12.

Alvarez JGB and Otterson GA. Agents to treat BRAF-mutant lung cancer. Drugs Context 2019; 8: 212566.

13.

Karoulia Z, Gavathiotis E, and Poulikakos PI. New perspectives for targeting RAF kinase in human cancer. Nat Rev Cancer 2017; 17(11): 676-91.

3.9.2 CPNPC, EGFR et ALK de type sauvage

En absence d’une mutation oncogénique ciblée (mutation du gène de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK), l’expression tumorale de PD-L1 est déterminante dans l’orientation thérapeutique des CPNPC métastatiques épidermoïde et non épidermoïde. 

Le pembrolizumab, en monothérapie, est recommandé comme traitement de première intention (ECOG de 0 ou de 1) pour les cancers dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 50 %. L’utilisation du pembrolizumab ne doit pas dépasser 24 mois (35 cycles). Un retraitement avec le pembrolizumab est autorisé pour les personnes ayant présenté une réponse ou une stabilisation de la maladie à l’arrêt du traitement (24 mois) et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement.

Il est également recommandé d’utiliser le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine et de pemetrexed pour le traitement du CPNPC non épidermoïde sans égard au niveau d’expression de PD-L1. Cette association représente le traitement à privilégier lorsque l’expression tumorale de PD-L1 < 50 %. 

Concernant le sous-type histologique épidermoïde, le pembrolizumab en association avec le paclitaxel et le carboplatine est recommandé sans égard au niveau d’expression de PD-L1. Cette association représente le traitement à privilégier lorsque l’expression tumorale de PD-L1 < 50 %.

Pour les patients présentant une contre-indication à recevoir une immunothérapie, un doublet de chimiothérapie à base d’un sel de platine est recommandé comme traitement de première intention.

1) Expression de PD-L1 ≥ 50 %

A. Immunothérapie en monothérapie

Le pembrolizumab, en monothérapie, est recommandé comme traitement de première intention (ECOG de 0 ou de 1) pour les cancers dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 50 %. 

Pembrolizumab

L’étude KEYNOTE-024, un essai de phase III randomisé, a comparé l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab (mécanisme d’action) en monothérapie à une chimiothérapie à base de sels de platine (choisie par les investigateurs) pour le traitement de première intention d’un CPNPC de stade IV dont l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 % (n = 305) [1]. Le pembrolizumab a été associé à un avantage significatif de survie sans progression (SSP) (HR = 0,50 [IC95 % 0,37-0,68], p < 0,001), avec un gain médian de 4,3 mois (médianes : 10,3 vs 6,0 mois), pour tous les sous-groupes, quelle que soit l’histologie (épidermoïde et non épidermoïde) (tableau ci-dessous). Les taux de réponse objective (TRO) ont également été supérieurs dans le groupe de patients traités au pembrolizumab comparativement au groupe traité avec une chimiothérapie à base de sels de platine. Une mise à jour de l’étude KEYNOTE-024 a confirmé la supériorité du pembrolizumab concernant la survie globale (SG) (HR = 0,63 [IC95 % 0,47 à 0,86], p = 0,002), avec un gain médian de 17,8 mois (médianes : 30,0 vs 14,2 mois), et ce, malgré une proportion importante de patients du groupe comparateur ayant reçu le pembrolizumab (crossover) à la progression de la maladie (résultats détaillés dans le tableau ci-dessous) [2, 3]. 

Le pembrolizumab présente un profil de toxicité plus favorable que la chimiothérapie avec moins d’effets indésirables [1, 3, 4]. De plus, il est associé à une amélioration globale de la qualité de vie à tous les stades et prolonge le délai avant la détérioration des symptômes de la maladie [4]. Les données sur la qualité de vie doivent toutefois être interprétées avec prudence étant donné l’absence d’insu entre les deux groupes. 

Dans l’étude KEYNOTE-024, le pembrolizumab a été administré pour une durée de 24 mois (35 cycles). Peu de données sont disponibles afin d’évaluer si un retraitement de pembrolizumab après ces 24 mois de traitement est associé à un bénéfice clinique. Les données provenant du suivi à long terme des patients inclus dans l’étude KEYNOTE-010, comparant l’administration de pembrolizumab à celle de docétaxel comme traitement de deuxième intention ou plus (détails), ont montré que, parmi les patients dont la maladie avait progressé à l’arrêt du pembrolizumab après 24 mois de traitement et qui ont été retraités au pembrolizumab (14 patients), 6 ont présenté une réponse tumorale partielle et 5 ont présenté une stabilisation de leur maladie. En se basant sur ces données et selon certains experts consultés, l’INESSS a recommandé l’autorisation d’un retraitement pour les patients présentant une réponse partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie à l’arrêt du traitement (24 mois) et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement (extrait d’avis : 8 mai 2019) [5]. 

Le pembrolizumab est inscrit sur les listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement du CPNPC métastatique dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 50 % (tableau des médicaments).

Étude randomisée qui a évalué le pembrolizumab en monothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique

Étude

Éléments clés du devis

SSP 

médianes et HR

(A vs B)

SG 

médianes et HR

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B)

KEYNOTE-024, 

Reck et coll. 2016        

[1

n = 305           

Suivi médian : 11,2 mois

A) Pembro.

B) CT

 

PD-L1 ≥ 50 %

10,3 vs 6,0 mois

HR* = 0,50

(IC95 % 0,37-0,68)

p < 0,001

NA

HR1 = 0,60

(IC95 % 0,41-0,89)

p = 0,005

44,8 % vs 27,8 %

nd

KEYNOTE-024 – mise à jour

Reck et coll. 2019

[2, 3]

Suivi médian : 25,2 mois

nd

30,0 vs 14,2 mois

HR2 = 0,63

(IC95 % 0,47-0,86)

p = 0,002

nd

70,3 % vs 54,8 %

CT : chimiothérapie; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; NA : non atteintes; nd : non disponible; pembro. : pembrolizumab; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 

* Paramètre d’évaluation primaire.

1. Crossover permis : 43,7 % des patients du groupe comparateur ont reçu le pembrolizumab.

2. Crossover permis : 54,3 % des patients du groupe comparateur ont reçu le pembrolizumab.

B. Immunothérapie en association avec la chimiothérapie 

Des études randomisées de phase III ont apporté de nouvelles perspectives quant au traitement de première intention du CPNPC de stade IV, quel que soit le niveau d’expression tumorale de PD-L1, pour des patients présentant un ECOG de 0 ou de 1. L’intérêt d’associer l’immunothérapie avec la chimiothérapie est lié au fait que la chimiothérapie pourrait accentuer l’immunogénicité de la tumeur [6]. Plusieurs combinaisons possibles ont été étudiées dans les sous-types histologiques épidermoïde et non épidermoïde. L’association du pembrolizumab avec de la chimiothérapie à base de sels de platine et de pemetrexed (histologie non épidermoïde) et l’association du pembrolizumab avec le paclitaxel et le carboplatine (histologie épidermoïde) sont inscrites aux listes des médicaments disponibles au Québec. Aucune de ces études n’a comparé l’association immunothérapie/chimiothérapie avec le pembrolizumab en monothérapie chez les patients présentant une tumeur avec un niveau de PD-L1 ≥ 50 %.

Carcinome non épidermoïde

L’étude KEYNOTE-189, une étude de phase III, réalisée en double insu, a évalué le bénéfice d’ajouter du pembrolizumab (mécanisme d’action) à un doublet de chimiothérapie composé de pemetrexed et d’un sel de platine dans le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde de stade IV [7]. Une stratification a été réalisée selon le niveau d’expression de PD-L1, le choix du sel de platine utilisé et l’historique de tabagisme. Dans cette étude, un traitement d’entretien à base de pemetrexed a été ajouté au pembrolizumab après l’administration des quatre cycles de chimiothérapie. La combinaison à base de pembrolizumab a prolongé significativement la survie sans progression (HR = 0,52 [IC95 % 0,43-0,64], p < 0,001), avec un gain médian de 3,9 mois (médianes : 8,8 vs 4,9 mois). Une mise à jour de cette étude a rapporté une augmentation de la survie globale dans le groupe traité avec l'association à base de pembroliuzmab (tableau ci-dessous). Ces résultats ont été observés chez tous les sous-groupes, quel que soit le niveau d’expression de PD-L1 (< 1 % ou ≥ 1 %), bien que l’effet ait été supérieur chez les patients dont la tumeur exprime PD-L1 à plus de 50 % (voir le tableau ci-dessous). Le taux de réponse objective a également été supérieur dans le groupe de patients traités à base de pembrolizumab (47,6 vs 18,9 %, p < 0,001) (voir les résultats détaillés dans le tableau ci-dessous). 

Les effets indésirables de grades 3 et 4 recensés ont été similaires dans les deux groupes (nausées, anémie et fatigue) (pembrolizumab : 67,2 % vs placebo : 65,8 %), excepté le taux de neutropénies fébriles ainsi que le taux d’insuffisances rénales aigües, plus fréquentes dans le groupe traité au pembrolizumab. L'association pembrolizumab, pemetrexed et sel de platine est inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Carcinome épidermoïde

L’étude KEYNOTE-407 est un essai de phase III, réalisé en double insu, qui a comparé l’efficacité d’un doublet de carboplatine et de paclitaxel ou de nab-paclitaxel (paclitaxel en nanoparticules lié à l’albumine) avec ou sans pembrolizumab [8]. Une stratification a été réalisée selon le niveau d’expression de PD-L1, le choix de la taxane administrée et la région géographique des patients. Dans cette étude, l’administration du pembrolizumab a été prolongée après quatre cycles de chimiothérapie pour une durée totale de 24 mois (35 cycles). Le traitement à base de pembrolizumab a été associé à une augmentation significative de la survie globale (HR = 0,64 [IC95 % 0,49-0,85], p < 0,001) et de la survie sans progression (HR = 0,56 [IC95 % 0,45-0,70], p < 0,001) (tableau ci-dessous). Ces résultats ont été observés pour tous les sous-groupes, quelle que soit l’expression de PD-L1, mais le bénéfice clinique associé à l’administration du pembrolizumab pour la survie sans progression augmentait graduellement en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (voir le tableau ci-dessous). 

Un profil de toxicité similaire entre les deux groupes a été rapporté. Des effets secondaires de grade 3 ou plus ont été notés chez 69,8 % des patients traités avec la combinaison à base de pembrolizumab et chez 68,2 % des patients du groupe sans pembrolizumab. Il est à noter que dans cette étude, le choix de la taxane utilisée (paclitaxel conventionnel vs nab-paclitaxel) n’a pas influencé l’efficacité clinique des traitements. La valeur thérapeutique du nab-paclitaxel n'a jamais été évaluée auparavant à l'INESSS mais l'efficacité de l'association avec le nab-paclitaxel ou avec le paclitaxel a été considérée similaire. Cependant, comme le fardeau économique est plus important avec le nab-paclitaxel, l'INESSS a recommandé de n'inscrire à la liste des médicaments disponibles au Québec, que l'association pembrolizumab / carboplatine / paclitaxel (extrait d’avis : 11 septembre 2019) (tableau des médicaments).

Études randomisées qui ont évalué l’association immunothérapie-chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique

Étude Traitement SSP
Médianes et HR
(A vs B)

SG
Médianes et HR;

Taux de survie globale (12 mois)

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

CPNPC non épidermoïde

KEYNOTE-189 

Gandhi et coll. 2018 [7]

n = 616

Random. 2 : 1

Suivi médian : 10,5 mois

A) Pembro. + platine + pem.

Puis pembro. + pem. (entretien)

 

B) Placebo + platine + pem.

Puis  placebo + pem. (entretien)

Global 

8,8 vs 4,9 mois

HR* = 0,52

(IC95 % 0,43-0,64)

p < 0,001

NA vs 11,3 mois

HR* = 0,491

(IC95 % 0,38-0,64)

p < 0,001

69,2 % vs 49,4 %

47,6 % vs 18,9 %

p < 0,001

PD-L1 < 1 %

HR = 0,75 

(IC95 % 0,53-1,05)

HR = 0,59 

(IC95 % 0,38-0,92)

32,3 % vs 14,3 % 

1 % ≤ PD-L1 < 50 % 

HR = 0,55

(IC95 % 0,37-0,81)

HR = 0,55

(IC95 % 0,34-0,90)

48,4 % vs 20,7 %

PD-L1 ≥ 50 % 

HR = 0,36

(IC95 % 0,25-0,52)

HR = 0,42

(IC95 % 0,26-0,68)

61,4 % vs 22,9 %

KEYNOTE-189 – mise à jour

Gadgeel et coll. 2020 [9]

Suivi médian : 23,1 mois

Global 

9,0 vs 4,9 mois HR* = 0,48

(IC95 % 0,40-0,58)

p < 0,00001

22,0 vs 10,7 mois

HR* = 0,562

(IC95 % 0,45-0,70)

p < 0,00001

48,0 % vs 19,4 %

PD-L1 < 1 %

6,2 vs 5,1 mois

HR = 0,64

(IC95 % 0,47-0,89)

17,2 vs 10,2 mois

HR = 0,52

(IC95 % 0,36-0,74)

32,3 % vs 14,3 %

1 % ≤ PD-L1 < 50 % 

9,2 vs 4,9 mois HR = 0,51

(IC95 % 0,36-0,73)

21,8 vs 12,1 mois

HR = 0,62

(IC95 % 0,42-0,92)

49,2 % vs 20,7 %

PD-L1 ≥ 50 % 

11,1 vs 4,8 mois HR = 0,36

(IC95 % 0,26-0,51)

NA vs 10,8 mois

HR = 0,59

(IC95 % 0,39-0,88)

62,1 % vs 24,3 %

CPNPC épidermoïde

KEYNOTE-407

Paz-Ares et coll. 2018 [8]

n = 559

Suivi médian : 7,6 mois

A) Pembro. + carbo. + pacli. ou nab-pacli.

Puis pembro.

 

B) Placebo + carbo. + pacli. ou nab-pacli.

Puis placebo

Global 

6,4 vs 4,8 mois

HR* = 0,56

(IC95 % 0,45-0,70)

p < 0,001

15,9 vs 11,3 mois

HR* = 0,643

(IC95 % 0,49-0,85)

p < 0,001

65,2 % vs 48,3 %

57,9 % vs 38,4 %

p = 0,0004

PD-L1 < 1 %

HR = 0,68 

(IC95 % 0,47-0,98)

HR = 0,61 

(IC95 % 0,38-0,98)

63,2 % vs 40,4 %

1 % ≤ PD-L1 < 50 % 

HR = 0,56

(IC95 % 0,39-0,80)

HR = 0,57

(IC95 % 0,36-0,90)

49,5 % vs 41,3 %

PD-L1 ≥ 50 % 

HR = 0,37

(IC95 % 0,24-0,58)

HR = 0,64

(IC95 % 0,37-1,10)

60,8 % vs 32,9 %

Carbo. : carboplatine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; NA : non atteinte; nab-pacli : paclitaxel en nanoparticules lié à l’albumine; nd : non disponible; pembro. : pembrolizumab; pacli. : paclitaxel; pem. : pemetrexed; random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

* Paramètre d’évaluation primaire.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs.
1. Taux de patients du groupe chimiothérapie qui ont reçu une immunothérapie (monothérapie) à la progression de la maladie : 41,3 %.
2. Taux de patients du groupe chimiothérapie qui ont reçu une immunothérapie (monothérapie) à la progression de la maladie : 54 %.
3. Taux de patients du groupe comparateur qui ont reçu une immunothérapie (monothérapie) à la progression de la maladie : 31,7 %.

2) Expression de PD-L1 < 50 %

A. Immunothérapie en association avec la chimiothérapie 

Carcinome non épidermoïde

L'association de pemetrexed, d’un sel de platine et de pembrolizumab est inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec, comme traitement de première intention du CPNPC d’histologie non épidermoïde, quel que soit le niveau d’expression tumorale de PD-L1 (étude pivot KEYNOTE-189) [7].

Carcinome épidermoïde

L’association de pembrolizumab avec le paclitaxel est également inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec, comme traitement de première intention du CPNPC d’histologie épidermoïde, quel que soit le niveau d’expression tumorale de PD-L1 (étude pivot KEYNOTE-407) [8].

B. Doublet de chimiothérapie

Avantage d’un doublet de chimiothérapie par rapport à une monochimiothérapie

Choix du doublet de chimiothérapie

Choix du traitement en fonction de l’histologie – le pemetrexed

Nombre de cycles de chimiothérapie

Pour les carcinomes non épidermoïdes, les sels de platine (cisplatine ou carboplatine) sont recommandés en combinaison avec le pemetrexed, ou plus rarement la gemcitabine, la vinorelbine ou le paclitaxel. Pour les carcinomes épidermoïdes, les mêmes doublets sont indiqués, sauf celui avec le pemetrexed (ex. : cisplatine ou carboplatine/gemcitabine, carboplatine/paclitaxel, cisplatine ou carboplatine/vinorelbine). 

Quatre à six cycles de chimiothérapie sont recommandés selon la réponse et la tolérance du patient.

Avantage d’un doublet de chimiothérapie par rapport à une monochimiothérapie

L’efficacité de l’administration d’un doublet de chimiothérapie, en comparaison avec une monochimiothérapie, a été rapportée dans une méta-analyse d’essais randomisés, publiée en 2004 [10]. Cette étude a inclus 13 601 patients, regroupés dans 65 essais. Les résultats ont montré que la survie globale médiane (rapport des médianes = 0,83 [IC95 % 0,79-0,89], p < 0,001, hétérogénéité [χ2] : p < 0,001), la survie à 12 mois (OR = 0,80 [IC95 % 0,70-0,91], p < 0,001, hétérogénéité : p = 0,002) et la réponse tumorale (OR = 0,42 [IC95 % 0,37-0,47], p < 0,001, hétérogénéité : p < 0,001) ont été significativement augmentées lorsqu’un doublet de chimiothérapie a été administré en comparaison avec une monochimiothérapie. Les auteurs ont rapporté que l’administration concomitante de trois agents a été associée à une amélioration significative du taux de réponse objective (OR = 0,66 [IC95 % 0,58-0,75], p < 0,001, hétérogénéité : p = 0,06) par rapport à un doublet de chimiothérapie, mais cela ne s’est pas traduit par une augmentation de la survie globale médiane et du taux de survie à 1 an [10]. 

Choix du doublet de chimiothérapie

Une méta-analyse d’essais randomisés publiée en 2006 a montré que l’utilisation d’un doublet à base de sels de platine était plus efficace qu’un doublet sans sels de platine comme traitement de première intention [11]. Un total de 5 943 patients inclus dans 14 études a été retenu. Le groupe comparateur (chimiothérapie de troisième génération) a consisté en la combinaison gemcitabine/vinorelbine (4 études), gemcitabine/taxane (7 études), gemcitabine/épirubicine (1 étude), paclitaxel/vinorelbine (1 étude) et gemcitabine/ifosfamide (1 étude) [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]. La survie globale à 1 an et le taux de réponse objective ont été en faveur de l’utilisation d’un doublet à base de sels de platine en comparaison avec un doublet sans sels de platine. Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale et hématologique de grades 3 et 4 a été associée à l’administration de sels de platine. Le tableau suivant présente les principaux résultats de cette méta-analyse.

Comparaison d’un doublet à base de sels de platine avec un doublet sans sels de platine 

Résultats

OR (IC95 %)

Valeurs absolues : avec platine vs sans platine

Risque de mortalité à 1 an

0,88 (0,78-0,99), p = 0,044

Taux de survie : 0,40 vs 0,37

Taux de réponse

0,87& (0,73-0,99), p = 0,049

Taux de réponse : 0,312 vs 0,286, p = 0,11

Décès en lien avec la toxicité

1,53 (0,96-2,49), p = 0,08

Incidence : 1,9 % vs 1,3 %

Taux de neutropénie fébrile

1,23 (0,94-1,60), p = 0,063

nd

IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; OR : Odds Ratio.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
& Hétérogénéité significative entre les études (déterminée par un test du χ2).
1. Différence non significative (obtenue par la méthode de DerSimonian and Laird).
Adapté de Pujol et coll. 2006 [11].

Une méta-analyse d’études randomisées publiée en 2013, regroupant 3 973 patients inclus dans 10 études, n’a pas montré de différence significative quant à la survie globale entre les patients traités par un doublet à base de cisplatine et ceux traités par un doublet à base de carboplatine (HR = 1,00 [IC95 % 0,51-1,97], I2 = 0 %). Des résultats similaires ont été observés pour la survie à 1 an (RR [risk ratio] = 0,98 [IC95 % 0,88-1,09], I2 = 24 %) [26].

Le profil de toxicité (grades 3 ou 4) a été différent selon le sel de platine utilisé : le cisplatine a été associé plus fréquemment à des nausées et vomissements (RR = 0,46 [IC95 % 0,32-0,67], I2 = 53 %) alors que le carboplatine a causé plus de thrombocytopénies (RR = 2,00 [IC95 % 1,372,91], I2 = 21 %) et de neurotoxicité (RR = 1,55 [IC95 % 1,06-2,27], I2 = 0 %) [26]. Concernant le choix approprié de l’agent de chimiothérapie à associer avec les sels de platine, plusieurs études ont montré des résultats de survie similaires entre les différentes options thérapeutiques (cisplatine/paclitaxel; cisplatine/gemcitabine; cisplatine/docétaxel; carboplatine/paclitaxel; vinorelbine/cisplatine) [27, 28, 29].

Choix du traitement en fonction de l’histologie – le pemetrexed

Cinq études de phase III et trois méta-analyses ou analyses combinées d’essais randomisés de phases II et III ont été répertoriées concernant l’utilisation du pemetrexed en combinaison avec les sels de platine pour le traitement de première intention des patients atteints de CPNPC épidermoïde et non épidermoïde [30, 31, 32, 33, 34, 35]. Toutes les études sauf une (JMDB) ont montré une survie globale et une survie sans progression similaires pour les traitements à base de pemetrexed et les traitements à base de gemcitabine ou de docétaxel (tableau ci-dessous) [31, 32, 33]. Dans l’étude de phase III JMDB, réalisée sur un grand nombre de patients (n = 1 725), Scagliotti et coll. ont mis en évidence un effet inversé en fonction de l’histologie. En effet, une analyse de sous-groupes préplanifiée basée sur l’histologie a démontré une meilleure survie globale médiane (HR = 0,81 [IC95 % 0,70-0,94], p = 0,001) chez les patients atteints de carcinomes non épidermoïdes et traités avec le pemetrexed en comparaison avec la gemcitabine. Inversement, chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde, une meilleure survie globale médiane a été démontrée en faveur du traitement composé de la gemcitabine (HR = 1,23 [IC95 % 1,00-1,51], p = 0,05). Les patients n’ont cependant pas été stratifiés en fonction de l’histologie [30, 35] (tableau ci-dessous). 

L’ensemble des méta-analyses et études combinées a montré également que le pemetrexed est associé à une augmentation significative de la survie globale (HR ~ 0,86 pour les non épidermoïdes) [33, 34, 36].

Concernant l’innocuité, la totalité de ces études a montré que la combinaison à base de pemetrexed présente un profil de toxicité plus favorable qu’une combinaison à base de gemcitabine ou de docétaxel, avec notamment moins d’effets indésirables de grades 3 ou 4 (tableau ci-dessous) [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36].

Évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du pemetrexed en combinaison avec les sels de platine comme traitement de première intention

Étude

Comparateurs

SSP 

médianes et HR 

(A vs B)

SG 

médianes et HR 

(A vs B)

Toxicité de grade 3 ou 4 (A vs B)

Études de phase III

JMDB

Scagliotti et coll. 2008 [30]1,3 [35]2,3

n = 1 725

Internationale

A) Cispl./pem.

B) Cispl./gem.

Global

Neutropénie : 15 % vs 27 %

Anémie : 6 % vs 10 %

Thrombocytopénie : 4 % vs 13 %

Neutropénie fébrile : 1 % vs 4 %

Nausées : 7 % vs 4 %

4,8 vs 5,1 mois

HR = 1,04 

(IC95 % 0,94-1,15)

10,3 vs 10,3 mois

HR* = 0,944 

(IC95 % 0,84-1,05)

Non épidermoïde

5,3 vs 4,7 mois

HR = 0,90 

(IC95 % 0,79-1,02)

11,8 vs 10,4 mois

HR = 0,81 

(IC95 % 0,70-0,94)

p = 0,005

Épidermoïde

4,4 vs 5,5 mois

HR = 1,36 

(IC95 % 1,12-1,65)

9,4 vs 10,8 mois

HR = 1,23

(IC95 % 1,00-1,51)

p = 0,05

Gronberg et coll. 2009 [31]

n = 436

Patients norvégiens

A) Carbo./pem.

B) Carbo./gem.

Global

Leucopénie : 23 % vs 46 %

Neutropénie : 40 % vs 51 %

Thrombocytopénie : 24 % vs 56 %

nd

7,3 vs 7,0 mois

p = 0,63

Non épidermoïde

nd

7,8 vs 7,5 mois

p = 0,77

Rodriguez-Pereira et coll. 2011 [32]

n = 260

Internationale

A) Carbo./pem.

B) Carbo./docé.

Non épidermoïde

47,2 % vs 71,4 %

Survie médiane sans émergence de toxicité de grades ≥ 3 : 

3,2 vs 0,7 mois

HR* = 0,45 (IC95 % 0,34-0,60)

p < 0,001

5,8 vs 6,0 mois

HR = 0,91 

(IC95 % 0,67-1,23)

p = 0,534

14,9 vs 14,7 mois

HR = 0,93 

(IC95 % 0,66-1,32)

p = 0,698

JMIL

Wu et coll. 2014 [33]

n = 256

Patients chinois

A) Cispl./pem.

B) Cispl./gem.

Non épidermoïde

43,2 % vs 55,9 %

5,88 vs 5,85 mois

HR = 1,06 

(IC95 % 0,82-1,37)

p = 0,640

17,54 vs 15,51 mois

HR = 1,035

(IC95 % 0,77-1,39)

p = 0,822

TRAIL

Park et coll. 2017 [37]1

n = 156

Patients coréens

A) Cispl./pem.

B) Cispl./docé.

Non épidermoïde

Neutropénie : 1,3 % vs 18,3 % 

Neutropénie fébrile : 1,3 % vs 12,7 %

4,7 vs 4,4 mois*

p > 0,05

11,7 vs 13,3 mois6

p > 0,05

Méta-analyses et études combinées

Wu et coll. 2014 [33]

JMDB + JMIL

n = 1 505

Internationale

A) Cispl./pem.

B) Cispl./gem.

Non épidermoïde

nd

nd

11,76 vs 10,94 mois

HR* = 0,87

(IC95 % 0,77-0,98)

p = 0,023

Li et coll. 2012 [36]

n = 2 518

A) Platine/pem.

B) Autre doublet7

Global

Neutropénie : RR& = 0,50

Leucopénie : RR& = 0,41

Nausées : RR = 1,63

Diarrhées : RR = 0,24

HR = 1,03

(IC95 % 0,94-1,13)

p = 0,57

HR = 0,91

(IC95 % 0,83-1,00)

p = 0,04

Non épidermoïde

nd

HR = 0,87 

(IC95 % 0,77-0,98)

p = 0,02

Xiao et coll. 2016 [34]

n = 2 551

A) Platine/pem.

B) Autre doublet7

Non épidermoïde

nd

HR = 0,90 

(IC95 % 0,80-1,01)

p = 0,084

HR = 0,86 

(IC95 % 0,77-0,97)

p = 0,01

Carbo. : carboplatine; cispl. : cisplatine; docé : docétaxel; gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pem. : pemetrexed; SG : survie globale; SSP : survie sans progression.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
& Hétérogénéité significative entre les études (déterminée par un test du χ2).
1. Étude de non-infériorité.
2. Analyse d’interaction traitement-histologie réalisée a posteriori
3. Les patients n’ont pas été stratifiés selon l’histologie. 
4. 13,4 % des patients du groupe cispl./gem. et 3,4 % des patients du groupe cispl./pem. ont reçu du pem. à la progression de la maladie et 16,7 % des patients du groupe cispl./pem. et 8,6 % des patients du groupe cispl./gem. ont reçu de la gem. à la progression de la maladie.
5. 16,2 % des patients du groupe gem./cispl. ont reçu du pem. à la progression de la maladie.
6. Crossoverpermis : 15,5 % des patients du groupe docé./cispl. ont reçu du pem. et 7,8 % du groupe pem./cispl. ont reçu du docé. à la progression de la maladie.
7. Inclut une molécule de troisième génération (gem. ou docé.) et un sel de platine (carbo. ou cispl.)

Nombre de cycles de chimiothérapie

Une méta-analyse d’essais randomisés, publiée en 2014, a comparé le bénéfice clinique apporté par six cycles de chimiothérapie par rapport à trois cycles (deux études) ou quatre cycles (deux études) (n = 1 139 patients) [38]. Le cisplatine ou le carboplatine a été administré en combinaison avec la mitomycine et la vinorelbine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel ou la gemcitabine [39, 40, 41, 42]. Aucune différence significative quant à la survie globale n’a été observée entre un traitement de six cycles par rapport à un de trois ou de quatre cycles (HR = 0,94 [IC95 % 0,83-1,07], p = 0,33, I2 = 56 %), et ce, quels que soient l’histologie tumorale, le sexe, le statut de performance et l’âge (tableau suivant). Toutefois, la survie sans progression médiane a été faiblement mais significativement plus élevée dans le groupe ayant reçu six cycles (HR = 0,79 [IC95 % 0,68-0,90], p = 0,0007) au prix d’une augmentation faible de la toxicité, notamment hématologique, en particulier le taux d’anémie sévère (tableau suivant) [38, 43]. Par ailleurs, des études ont rapporté un bénéfice clinique à la suite d’un traitement d’entretien en monothérapie (vs placebo), moins toxique qu’un doublet de chimiothérapie, amorcé directement après quatre cycles de traitement [44] (traitement d’entretien).

Évaluation du bénéfice clinique apporté par six cycles par rapport à trois ou quatre cycles de chimiothérapie à base de sels de platine

Paramètre évalué

Résultat : médianes, HR ou RR (IC95 %)

(6 cycles vs 3-4 cycles)

Survie globale médiane

9,54 vs 8,68 mois

HR* = 0,94 (0,83-1,07), p = 0,33

Taux de survie globale à 1 an

41,3 % vs 37,8 %

nd

Survie sans progression

6,09 vs 5,33 mois

HR = 0,79 (0,68-0,90), p = 0,0007

Taux de réponse objective

41,3 % vs 36,5 %

RR = 1,13 (0.95-1.34), p = 0.87

Toxicité de grades ≥ 3

Anémie : 7,8 % vs 2,9 %

Thrombocytopénie : 1,5 % vs 1,2 %

Leucopénie : 23,3 % vs 24,6 %

Neutropénie : 13,8 % vs 10,5 %

Nausées/vomissements : 2,5 % vs 1,9 % 

Tox. rénale : 0,6 % vs 0 %

Neurotox. : 1,9 % vs 1,9 %

nd

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; RR : risque relatif; Tox. : toxicité.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
Tiré de Rossi et coll. 2014 et 2016 [38, 43].

3) Médicaments en évaluation ou non évalués par l’INESSS

Cette section rapporte les résultats des traitements en cours d’évaluation par l’INESSS aux fins d’inscription à la liste des médicaments remboursés. Étant donné que le critère valeur thérapeutique de ces médicaments n’a pas été déterminé, cette partie présente une description des études publiées.

A. Immunothérapie en association avec la chimiothérapie 

Carcinome non épidermoïde

Combinaison avec atézolizumab

Dans l’étude IMpower150, la combinaison atézolizumab (mécanisme d’action)/bévacizumab/carboplatine/paclitaxel (ABCP) a été comparée à la combinaison bévacizumab/carboplatine/paclitaxel (BCP) pour le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC métastatique non épidermoïde [45]. Un traitement d’induction a été réalisé pendant quatre à six cycles, puis la chimiothérapie a été arrêtée et l’administration d’atézolizumab et/ou de bévacizumab a été prolongée jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité nécessitant l’arrêt du traitement. Une stratification a été faite selon le sexe, la présence initiale de métastases hépatiques et l’expression tumorale de PD-L1. Une analyse primaire portant sur la population de type sauvage (EGFR et ALK) a montré que la survie sans progression a été significativement augmentée dans le groupe ABCP en comparaison avec le groupe BCP pour tous les sous-groupes analysés (HR = 0,62 [IC95 % 0,52-0,74], p < 0,001), quel que soit le niveau d’expression de PD-L1, bien que l’effet semble être plus important lorsque PD-L1 ≥ 50 % (tableau ci-dessous). Une augmentation significative de la survie sans progression a été observée chez les patients dont la tumeur présentait une expression élevée des gènes caractéristiques d’une signature des cellules T effectrices (Teff) : PD-L1, CXCL9, IFN-γ (médianes : 11,3 vs 6,8 mois, HR = 0,51 [IC95 % 0,38-0,68], p < 0,001). Une analyse intermédiaire a également montré que l’addition de l’atézolizumab au traitement était associée à une augmentation significative de la survie globale dans la population de type sauvage (HR = 0,78 [IC95 % 0,64-0,96], p = 0,02), avec un gain de survie médian de 4,5 mois (médianes : 19,2 vs 14,7 mois) [45]. 

Des effets indésirables liés au traitement de grades ≥ 3 sont survenus un peu plus fréquemment dans le groupe ABCP en comparaison avec le groupe BCP (58,8 % vs 50 %). Ce traitement n’a pas été évalué à l’INESSS. Son indication a été reconnue par Santé Canada. Il n’est pas inscrit sur les listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

L’étude IMpower 130 a évalué l’efficacité de l’ajout de l’atézolizumab au carboplatine et au nab-paclitaxel chez les patients avec un CPNPC métastatique non épidermoïde [47]. Les paramètres primaires d’évaluation ont été la survie globale et la survie sans progression chez les patients avec un CPNPC de type sauvage. Les patients présentant une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK étaient admissibles après une progression ou une intolérance à au moins un ITK.

Une stratification a été réalisée pour le genre, la présence de métastases hépatiques et le niveau d’expression de PD-L1. Les patients ont reçu un traitement d’induction de chimiothérapie pendant 4 à 6 cycles à la discrétion des investigateurs. L’administration de l’atézolizumab pouvait être prolongée jusqu’à progression ou toxicité. Pour les patients du groupe chimiothérapie seule, un traitement d’entretien par le pemetrexed pouvait être administré (switch maintenance).

Un bénéfice concernant la survie sans progression, la survie globale et la réponse tumorale a été observée dans le groupe ayant reçu l’atézolizumab et la chimiothérapie, comparativement au groupe ayant reçu la chimiothérapie seule, sans égard à l’expression de PD-L1 (tableau ci-dessous). Une analyse de sous-groupe portant sur les patients avec une mutation de l’EGFR et un réarrangement de l’ALK (n = 32 vs n = 17) n’a pas montré de bénéfice de l’atézolizumab, cependant le nombre de patients inclus dans l’étude était petit (n = 32 vs n = 12).

Des effets indésirables de grades ≥ 3 ont été observés chez 81 % des patients du groupe ayant reçu la combinaison à base d’atézolizumab et chez 71 % des patients ayant reçu la chimiothérapie. Ce traitement n’a pas été évalué à l’INESSS. Son indication a été reconnue par Santé Canada. Il n’est pas inscrit sur les listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Études randomisées qui ont évalué l’association immunothérapie-chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC

Étude

Traitement

SSP 

médiane et HR

(A vs B)

SG 

médiane et HR;

Taux de survie globale (12 mois)

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

CPNPC non épidermoïde

IMpower150  

Socinski et coll. 2018 [45]

n1 = 692

Suivis médians :

A) 15,4 mois  

B) 15,5 mois

A) Atézo. + bév. + carbo. + pacli. (ABCP)

Puis atézo. + bév.

 

B) Bév. + carbo. + pacli. (BCP)

Puis bév.

Global 

8,3 vs 6,8 mois

HR* = 0,62

(IC95 % 0,52-0,74)

p < 0,001

19,2 vs 14,7 mois

HR* = 0,782

(IC95 % 0,64-0,96)

p = 0,02

63,5 % vs 48,0 %2

PD-L1 CT ou CI < 1 %

HR = 0,77 

(IC95 % 0,61-0,99)

nd

nd

1 % ≤ PD-L1 CT < 50 % ou 1 % ≤ PD-L1 CI < 10 % 

HR = 0,56

(IC95 % 0,41-0,77)

nd

nd

PD-L1 CT ≥ 50 % ou CI ≥ 10 %

HR = 0,39

(IC95 % 0,25-0,60)

nd

nd

Impower130  

West et coll. 2019

[46]

n1 = 679
Random
. 2 :1

Suivis médians :

A) 18,5 mois  

B) 19,2 mois

A) Atézo. + carbo. + nab-pacli.

 

B) Carbo. + nab-pacli.

Global 

7,0 vs 5,5 mois

HR* = 0,64

(IC95 % 0,54-0,77)

p < 0,0001

18,6 vs 13,9 mois

HR*3 = 0,79

(IC95 % 0,64-0,98)

p = 0,033

49,2 % vs 31,9 %
p = nd

PD-L1 CT ou CI < 1 %

6,2 vs 4,7 mois
HR = 0,72

(IC95 % 0,56-0,91)

15,2 vs 12,0 mois
HR = 0,81

(IC95 % 0,61-1,08)

nd

1 % ≤ PD-L1 CT < 50 % ou 1 % ≤ PD-L1 CI < 10 % 

8,3 vs 6,0 mois

HR = 0,61

(IC95 % 0,43-0,85)

23,7 vs 15,9 mois
HR = 0,70

(IC95 % 0,45-1,08)

nd

PD-L1 CT ≥ 50 % ou CI ≥ 10 %

6,4 vs 4,6 mois

HR = 0,51

(IC95 % 0,34-0,77)

17,3 vs 16,9 mois

HR = 0,84

(IC95 % 0,51-1,39)

nd

Atézo. : atézolizumab; bév. : bévacizumab; carbo. : carboplatine; CI : cellules immunitaires infiltrant la tumeur; CT : cellules tumorales; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nab-pacli : paclitaxel en nanoparticules lié à l'albumine; nd : non disponible; pacli. : paclitaxel; random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
* Paramètre d’évaluation primaire.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
1. n dans la population de type sauvage (EGFR et ALK-négatifs).
2. Résultats d’une analyse intermédiaire.
3. 59% des patients du groupe ayant reçu une chimiothérapie ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie.

4) Médicaments dont la valeur thérapeutique n’a pas été reconnue par l’INESSS

Cette section rapporte les différents traitements qui ne sont pas remboursés au Québec en raison de l’absence de reconnaissance de la valeur thérapeutique par l’INESSS. 

A. Les traitements antiangiogéniques

L’ajout du bévacizumab à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine chez des personnes atteintes d’un CPNPC non épidermoïde, localement avancé, métastatique, récurrent ou non résécable a été l’objet de quelques publications. L’INESSS n’a pas reconnu la valeur thérapeutique du bévacizumab en association avec une chimiothérapie, jugée sur la base des études pivots E4599 et AVaiL, des résultats préliminaires des études de phase IV SAiL et ARIES et de l’analyse préspécifiée de sous-groupes selon le type histologique de Sandler (extraits d’avis : 1er février 2010 et 1er juin 2010) [47, 48, 49, 50]. Les motifs de refus ont été liés au gain de survie modeste lorsque le bévacizumab est associé au traitement couramment utilisé au Québec (cisplatine/gemcitabine), à l’absence de données sur la qualité de vie et à la toxicité du bévacizumab (tableau des médicaments).

Les principaux résultats des études ayant évalué l’efficacité et l’innocuité du bévacizumab en association avec un doublet à base de sels de platine, y compris celles parues après l’évaluation de l’INESSS, sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Études randomisées et études de phase IV concernant l’ajout du bévacizumab à une chimiothérapie pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique

Étude

Comparateurs

SSP 

médianes et HR

(A vs B)

SG 

médianes et HR

(A vs B)

TRO (A vs B)

Taux d’EI de grades ≥ 3

Taux de décès attribués au traitement

(A vs B)

Chimiothérapie + bév. vs même chimiothérapie sans bév.

E4599

Sandler et coll. 2006 [47

n = 878

A) Pacli./carbo. + bév.1

B) Pacli./carbo.1

6,2 vs 4,5 mois

HR = 0,66

(IC95 % 0,57-0,77)

p < 0,001

12,3 vs 10,3 mois

HR* = 0,79

(IC95 % 0,67-0,92)

p = 0,003

nd

nd

3,6 % vs 0,5 % 

AVaiL

Reck et coll. 2009 [48] + mise à jour [51]

n = 698

A) Gem./cispl. + bév.1

B) Gem./cispl. + placebo1

6,5 vs 6,1 mois

HR* = 0,82

(IC95 % 0,68-0,98)

p = 0,03

13,4 vs 13,1 mois

HR = 1,03 

(IC95 % 0,86-1,23)

p = 0,761

30,4 % vs 20,1 %

p = 0,0023

81 % vs 75 %

5 % vs 4 % 

BEYOND

Zhou et coll. 2015 [52]

n = 276

A) Pacli./carbo. + bév.1

B) Pacli./carbo. + placebo1

9,2 vs 6,5 mois

HR* = 0,40

(IC95 % 0,29-0,54)

p < 0,001

24,3 vs 17,7 mois

HR = 0,68

(IC95 % 0,50-0,93)

p = 0,0154

54 % vs 26 %

p < 0,001

67 % vs 62 %

2,1 % vs 0,7 % 

Chimiothérapie + bév. vs chimiothérapie différente sans bév.

ERACLE2

Galetta et coll. 2015 [53]

n = 118

A) Pem./cispl.1,5 

B) Pacli./carbo. + bév.1,4 

8,1 vs 8,3 mois

HR = 0,79 

(IC95 % 0,53-1,17)

p = 0,24

14,0 vs 14,4 mois

HR = 0,93 

(IC95 % 0,60-1,42)

p = 0,73

43,3 % vs 51,7 %

p = 0,57

nd

nd

PRONOUNCE

Zinner et coll. 2015 [54]

n = 361

A) Pem./carbo.3,5 

B) Pacli./carbo. + bév.3,4 

4,44 vs 5,49 mois

HR = 1,06

(IC95 % 0,84-1,35)

p = 0,61

10,5 vs 11,7 mois

HR = 1,07

(IC95 % 0,83-1,36)

p = 0,615

23,6 % vs 27,4 %

p = 0,414

SSPG4 :

3,91 vs 2,86 mois

HR* = 0,85

(IC90 % 0,7-1,04)

p = 0,176

0,6 % vs 1,2 %

PointBreak

Patel et coll. 2013 [55]

n = 939

A) Pem./carbo. + bév.3,6 

B) Pacli./carbo. + bév.3,4 

6,0 vs 5,6 mois

HR = 0,83

(IC95 % 0,71-0,96)

p = 0,012

12,6 vs 13,4 mois

*HR = 1,00

(IC95 % 0,68-1,16)

p = 0,949

34,1 % vs 33,0 %

SSPG4 :

4,3 vs 3,0 mois

HR = 0,74

(IC95 % 0,64-0,86)

p < 0,001

1,7 % vs 2,1 %

Phase IV

SAiL (MO19390)

Crino et coll. 2010 [49]

n = 2 212

Bév. 

+ CT déterminée par les investigateurs4,8 

nd

14,6 mois

nd

11 %7

Évènements thromboemboliques (8 %)

Hypertension (6 %)

Neutropénie (6 %)

Saignements (4 %)

3 %

ARIES 

Lynch et coll. 2014 [50]

n = 1 967

Bév. 

+ CT déterminée par les investigateurs9

6,6 mois

13,0 mois

nd

19,7 %7 

Évènements thromboemboliques veineux (6,1 %)

Hypertension (4,4 %)

Saignements (4,4 %)

1,7 %

Bév. : bévacizumab; carbo. : carboplatine; cispl. : cisplatine; CT : chimiothérapie; EI : effets indésirables; gem. : gemcitabine; HR : Hazard Ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pacli. : paclitaxel; pem. : pemetrexed; SSPG4 : survie sans progression sans toxicité de grade 4; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.  
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
1. Six cycles de chimiothérapie ont été administrés (sauf si une toxicité ou une progression de la maladie a été observée).
2. Objectif primaire : qualité de vie.
3. Quatre cycles de chimiothérapie ont été administrés (sauf si une toxicité ou une progression de la maladie a été observée).
4. Thérapie d’induction suivie d’un traitement par le bévacizumab.
5. Thérapie d’induction suivie d’un traitement d’entretien par le pemetrexed.
6. Thérapie d’induction suivie d’un traitement d’entretien par le pemetrexed et le bévacizumab.
7. Effets indésirables attribués au bévacizumab.
8. 87 % des patients ont reçu un doublet à base de sels de platine.
9. 91 % des patients ont reçu un doublet à base de sels de platine.

5) Consensus d’experts et guides de pratique 

 

Organisme

Recommandations

PD-L1 ≥ 50 %

ESMO, 2020 [56, 57]

  • Le pembrolizumab est considéré comme le traitement de première intention standard pour les patients atteints d’un CPNPC avancé dont l’expression de PD-L1 ≥ 50 % et qui ne présentent pas de contre-indications à recevoir de l’immunothérapie [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 5].
  • L’atézolizumab représente une option de traitement de première intention prometteuse chez les patients avec CPNPC présentant un niveau d’expression de PD-L1 élevé [I,B; non approuvé par l’EMA].

ASCO et Ontario Health(CCO), 2020 [58]

  • Pour les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, un niveau d’expression élevé de PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 %), et sans contre-indications aux inhibiteurs point de contrôle immunitaire, 
    * Les cliniciens doivent offrir le pembrolizumab en monothérapie (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/pemetrexed (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/paclitaxel/bévacizumab (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel (niveau de preuve : faible; force de la recommandation : faible).
    * Les données sont insuffisantes pour recommander d’autres inhibiteurs du checkpoint immunitaire, une combinaison d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire ou tout autre combinaison d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire avec de la chimiothérapie comme traitement de première intention (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients atteints d’un CPNPC épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, un niveau d’expression élevé de PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 %) et sans contre-indications aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire,
    * Les cliniciens doivent offrir le pembrolizumab en monothérapie (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
    * Les cliniciens peuvent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel ou nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
    * Les données sont insuffisantes pour recommander d’autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, une combinaison d’inhibiteurs du checkpoint immunitaire ou tout autre combinaison d’inhibiteurs du point de contrôle immunitaire avec de la chimiothérapie comme traitement de première intention (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).

NCCN, V8. 2020 [59]

  • Le pembrolizumab en monothérapie est recommandé pour le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde, dont le niveau d’expression de PD-L1 ≥ 50 %, qui ne présentent pas de contre-indications à l’immunothérapie, et dont les résultats des tests pour les biomarqueurs EGFR, ALK, ROS1, METex14, RET, BRAF V600E sont négatifs (catégorie 1, préféré). 
  • Les traitements composés de pembrolizumab/(carboplatine ou cisplatine)/pemetrexed sont recommandés pour les patients avec un CPNPC métastatique non épidermoïde, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1 (catégorie 1, préféré).
  • L’association pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel (ou nab-paclitaxel) est recommandée pour les patients avec un CPNPC métastatique, épidermoïde, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1 (catégorie 1, préféré).
  • L’atézolizumab en monothérapie est recommandé comme traitement de première intention pour les patients avec un CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde, dont le niveau d’expression de PD-L1 ≥ 50 %, négatif pour les variants moléculaires spécifiques (catégorie 2A, préféré).
  • La combinaison carboplatine/paclitaxel/bévacizumab/atézolizumab est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 1, autre option recommandée).
  • La combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab/chimiothérapie est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, utile dans certaines circonstances [p.ex. insuffisance rénale]).

NICE, 2020 [60]

  • Le pembrolizumab, avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de sels de platine, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes dont la tumeur n’a pas de mutations pour l’EGFR et l’ALK (recommandation non gradée).
  • Le pembrolizumab, avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de sels de platine, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes dont la tumeur n’a pas de mutations pour l’EGFR et l’ALK (recommandation non gradée).
  • Le pembrolizumab est recommandé comme option de traitement du CPNPC PD-L1 positif métastatique non traité, pour les adultes, dont la tumeur exprime un PD-L1 (≥ 50 %) et qui n’ont pas de mutations de l’EGFR ou de l’ALK (recommandation non gradée).
  • Le pembrolizumab, avec le carboplatine et le paclitaxel, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes (recommandation non gradée).
  • Ces trois options sont recommandées seulement si :
    - le pembrolizumab est arrêté après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a progression de la maladie;
    - la compagnie fournit le pembrolizumab selon l’entente commerciale.

PD-L1 < 50 % - spécificités en fonction des sous-types histologiques

CPNPC non épidermoïde

ESMO, 2020 [56, 57]

  • Les combinaisons de chimiothérapie à base de pemetrexed sont préférées aux combinaisons à base de gemcitabine ou de docetaxel pour les patients présentant des tumeurs non épidermoïdes [II,A].
  • L’utilisation du pemetrexed est restreinte aux CPNPC non épidermoïdes pour toutes les intentions de traitement [II,A].
  • La combinaison de carboplatine avec le pemetrexed peut être une option pour les patients présentant une contre-indication à recevoir du cisplatine [II,B].
  • Le pembrolizumab, en combinaison avec le pemetrexed et un sel de platine, devrait être considéré comme une option standard pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 4].
  • L’atézolizumab en association avec le pemetrexed et un sel de platine représente une option thérapeutique pour le traitement du CPNPC métastatique non épidermoïde [I,B; non approuvé par l’EMA].
  • L’association atézolizumab, bévacizumab, carboplatine et paclitaxel est une option thérapeutique pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, pour les patients avec un ECOG de 0 ou 1, en absence de contre-indications à recevoir de l’immunothérapie [I,A;MCBS v1.1 score 3], et plus spécifiquement pour le sous-groupe exploratoire qui présente une mutation pour l’EGFR.
  • La combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel suivie par l’atézolizumab en entretien représente un nouveau traitement standard [I,A; MCBS v1.1 score 3].
  • L’association anti-PD(L)1 avec une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indications et conditionnée par son inscription et son accessibilité, devrait être préférée par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine, pour les patients avec un ECOG de 0 ou 1 et un PD-L1 < 50 % (recommandation non gradée).
  • L’association nivolumab/ipilimumab représente une option de traitement additionnelle pour les patients avec un CPNPC non épidermoïde [I,A; non approuvé par l’EMA].
  • Si les traitements anti-PD(L)1/chimiothérapie ne sont pas disponibles, le bévacizumab associé avec paclitaxel/carboplatine peut être offert en absence de contre-indications aux patients avec un CPNPC non épidermoïde avancé et un statut de performance de 0-1 (le bévacizumab devra être donné jusqu’à la progression de la maladie) [I,A].
  • Le bévacizumab pourrait être considéré avec un traitement à base de sels de platine (autre que paclitaxel/carboplatine), en absence de contre-indications [II,B].

NCCN, v8. 2020 [59]

  • Les traitements composés de pembrolizumab/carboplatine (ou cisplatine)/pemetrexed sont recommandés pour les patients avec un CPNPC métastatique non épidermoïde sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1, qui ne présentent pas de contre-indications à l’immunothérapie, et dont les résultats des tests pour les biomarqueurs EGFR, ALK, ROS1, METex14, RET, BRAF V600E sont négatifs (catégorie 1, préféré). 
  • La combinaison carboplatine/paclitaxel/bévacizumab/atézolizumab est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 1, autre option recommandée).
  • La combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel est recommandée pour le traitement du CPNPC non épidermoïde métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab/chimiothérapie est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variantes moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, utile dans certaines circonstances [p.ex. insuffisance rénale]). Le pembrolizumab en monothérapie est recommandé pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique lorsque le niveau d’expression tumorale de PD-L1 est compris entre 1 et 49 % et négatif pour les variants moléculaires spécifiques (catégorie 2B, utile dans certaines circonstances).
  • Pour les patients présentant des contre-indications à recevoir une immunothérapie, les options suivantes sont classées comme utiles dans certaines circonstances, notamment :
    1) carboplatine avec paclitaxel (ou nab-paclitaxel), docétaxel, etoposide, gemcitabine ou pemetrexed (toutes options : catégorie 1; carboplatine/pemetrexed : option à privilégier pour les adénocarcinomes); 
    2) cisplatine avec paclitaxel (ou nab-paclitaxel) , docétaxel, etoposide, gemcitabine ou pemetrexed (toutes catégorie 1);
    3) bévacizumab avec carboplatine et soit paclitaxel ou pemetrexed (catégorie 2A).
    4) gemcitabine avec soit docétaxel ou vinorelbine (catégorie 2A). 

ASCO et Ontario Health (CCO) 2020 [58]

Pour les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, une expression de PD-L1 négative (TPS 0 %) ou faible (TPS 1 % à 49 %), et sans contre-indications aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire,

  • Pour les patients qui sont éligibles à recevoir une chimiothérapie et du pembrolizumab, les cliniciens doivent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/pemetrexed (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/pemetrexed/bévacizumab (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Les cliniciens peuvent offrir la combinaison atézolizumab/carboplatine/nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication ou qui refusent une immunothérapie, les cliniciens doivent offrir une chimiothérapie standard à base d’un doublet de platine (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication ou qui refusent une immunothérapie, et qui ne sont pas candidats à recevoir un doublet à base de platine les cliniciens doivent offrir un doublet de chimiothérapie sans sels de platine (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : faible).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication à recevoir un doublet à base de platine avec ou sans pembrolizumab, les cliniciens peuvent offrir le pembrolizumab en monothérapie (niveau de preuve : faible; force de la recommandation : faible). 

NICE, 2020 [60]

  • L’association atézolizumab/bévacizumab/carboplatine/paclitaxel est recommandée comme une option de traitement pour le CPNPC métastatique non épidermoïde, pour les adultes :

- qui n’ont pas eu de traitement pour leur CPNPC métastatique avant et qui ont un niveau d’expression tumorale de PD-L1 entre 0 et 49 % ou;

- lorsque la thérapie ciblée pour le CPNPC EGFR-positif ou ALK positif a échoué.

Cette option est recommandée seulement si :

- l’atézolizumab et le bévacizumab sont arrêtés après 2 ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a une perte du bénéfice clinique (pour atézolizumab) ou si la maladie progresse (pour bévacizumab), et;

- la compagnie fournit l’atézolizumab et le bévacizumab selon l’arrangement commercial (recommandation non gradée).

  • Le pembrolizumab, avec le pemetrexed et une chimiothérapie à base de sels de platine, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes dont la tumeur n’a pas de mutations pour l’EGFR et l’ALK. C’est seulement recommandé, si :

- le pembrolizumab est arrêté après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a progression de la maladie; et

- la compagnie fournit le pembrolizumab selon l’entente de gestion de l’accès (recommandation non gradée).

  • Le pemetrexed en combinaison avec le cisplatine est recommandé comme une option thérapeutique pour le traitement de première intention des patients ayant un CPNPC localement avancé ou métastatique seulement si l’histologie de la tumeur a été confirmée pour un adénocarcinome ou un carcinome à grandes cellules (recommandation non gradée).

CPNPC épidermoïde

ESMO, 2020 [56, 57]

  • Les doublets à base de sels de platine avec un agent cytotoxique de troisième génération (gemcitabine, vinorelbine, taxanes) sont recommandés pour les patients avec un CPNPC épidermoïde sans comorbidités majeures et un statut de performance de 0-2 [I,A].
  • L’addition du necitumumab au doublet cisplatine/gemcitabine n’a pas été adopté comme standard en Europe pour le traitement du CPNPC épidermoïde et son utilisation devrait être estimée avec précaution [I,C; ESMO-MCBS v1.1 score 1].
  • La combinaison de pembrolizumab et de carboplatine avec paclitaxel ou nab-paclitaxel est un choix standard pour les patients avec un CPNPC métastatique épidermoïde [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 4].
  • L’utilisation de l’atézolizumab avec le carboplatine et le nab-paclitaxel représente une option pour le traitement des patients avec un CPNPC épidermoïde [I,B; non approuvé par l’EMA].
  • L’association anti-PD(L)1 avec une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indications et conditionnellement à son inscription et à son accessibilité, devrait être préférée  par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine, pour les patients avec un ECOG de 0 ou 1 et un PD-L1 < 50 % (recommandation non gradée).
  • L’association nivolumab/ipilimumab représente une option de traitement pour les patients avec un CPNPC d’histologie épidermoïde [I,A; non approuvé par l’EMA].

NCCN, v8. 2020 [59]

  • L’association pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel (ou nab-paclitaxel) est recommandée pour les patients avec un CPNPC métastatique, épidermoïde, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard aux niveaux d’expression de PD-L1 (catégorie 1, préféré).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab/chimiothérapie est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, autre option recommandée).
  • La combinaison nivolumab/ipilimumab est recommandée pour le traitement du CPNPC métastatique, négatif pour les variants moléculaires spécifiques, sans égard à l’expression de PD-L1 (catégorie 2A, utile dans certaines circonstances [p.ex. insuffisance rénale]).
  • Le pembrolizumab en monothérapie est recommandé pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique lorsque le niveau d’expression tumorale de PD-L1 est compris entre 1 et 49 % et négatif pour les variants moléculaires spécifiques (catégorie 2B, utile dans certaines circonstances).
  • Pour les patients présentant des contre-indications à recevoir une immunothérapie, les options suivantes sont classées comme utiles dans certaines circonstances, notamment les combinaisons carboplatine avec nab-paclitaxel, docetaxel, gemcitabine ou paclitaxel, cisplatine avec docetaxel, etoposide, gemcitabine ou paclitaxel et gemcitabine avec docétaxel ou vinorelbine (toutes catégorie 1). 
  • Le bévacizumab n’est pas recommandé pour des patients atteints d’un CPNPC épidermoïde.

ASCO et Ontario Health (CCO), 2020 [58]

Pour les patients atteints d’un CPNPC épidermoïde, avec un statut de performance de 0 ou 1, une expression de PD-L1 négative (TPS 0 %) ou faible (TPS 1 % à 49 %), et sans contre-indications aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire,

  • Les cliniciens doivent offrir la combinaison pembrolizumab/carboplatine/paclitaxel ou nab-paclitaxel (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication à l’immunothérapie, les cliniciens doivent offrir une chimiothérapie standard à base d’un doublet de platine (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients qui présentent une contre-indication à l’immunothérapie et qui ne sont pas candidats à recevoir un doublet à base de platine, les cliniciens doivent offrir un doublet de chimiothérapie sans sels de platine (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : faible).
  • Pour les patients qui ne sont pas éligibles ou qui refusent une combinaison composée d’un doublet à base de platine et du pembrolizumab et qui présentent une contre-indication à recevoir le doublet de chimiothérapie, les cliniciens peuvent offrir le pembrolizumab en monothérapie en absence de contre-indication aux inhibiteurs du checkpoint immunitaire (niveau de preuve : faible; force de la recommandation : faible).

NICE, 2020 [60]

  • Le pembrolizumab, avec le carboplatine et le paclitaxel, est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC non traité, métastatique non épidermoïde chez les adultes seulement si :

- le pembrolizumab est arrêté après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt s’il y a progression de la maladie;

- la compagnie fournit le pembrolizumab selon l’entente commerciale (recommandation non gradée).

PD-L1 < 50 % - chimiothérapie

ESMO, 2020 [56, 57]

  • Une chimiothérapie à base de sels de platine doit être considérée pour tous les patients atteints de CPNPC de stade IV, qui ne présente pas de facteurs oncogéniques exploitables, sans comorbidité majeure et avec un ECOG 0-2 [I, A].
  • Les doublets à base de platine sont recommandés pour tous les patients qui ne présentent pas de contre-indications à l’administration d’un sel de platine [I, A].
  • Quatre cycles d’une chimiothérapie, à base d’un doublet de platine, suivis d’une monothérapie d’entretien moins toxique [I,A], ou quatre cycles pour les patients qui ne peuvent pas recevoir la monothérapie d’entretien [I,A], jusqu’à un maximum de six cycles [IV,B] sont actuellement recommandés.
  • L’association carboplatine/nab-paclitaxel pourrait être considéré comme une option thérapeutique pour le CPNPC, en particulier pour les patients avec un risque plus important de neurotoxicité, une hypersensibilité préexistante au paclitaxel ou des contre-indications à recevoir une prémédication pour le paclitaxel standard [I,B].
  • Les combinaisons de chimiothérapie, à base de sels de platine et d’inhibiteurs anti-PD-(L)1, ont démontré une supériorité reproductible à la chimiothérapie standard à base de platine. En absence de contre-indications et conditionnée par l’inscription et l’accessibilité des combinaisons à base d’anti-PD-(L)1 et de chimiothérapie à base de sels de platine, cette stratégie sera préférée au doublet à base de platine pour les patients avec un ECOG de 0-1 et un PD-L1 < 50 % (recommandation non gradée).

NCCN, V8. 2020 [59]

  • La chimiothérapie est recommandée chez les patients avec un CPNPC de stade IV et un résultat négatif pour EGFR, ALK, ROS1, METex14, BRAF V600, dont l’expression tumorale de PD-L1 < 1 % ou qui présentent une contre-indication à recevoir des inhibiteurs anti-PD-1 ou PD-L1 (recommandation non gradée).
  • Les patients présentant une réponse ou une maladie stable peuvent continuer à recevoir un traitement systémique pour un total de 4 à 6 cycles. Il n’est pas recommandé de continuer la chimiothérapie au-delà de 4 à 6 cycles (recommandation non gradée). Les traitements de chimiothérapie recommandés sont basés sur le statut de performance et incluent des sels de platine (ex. : cisplatine, carboplatine), des taxanes (ex. : paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel), vinorelbine, etoposide, pemetrexed et gemcitabine (catégorie 1).
  • Le nab-paclitaxel peut être substitué au paclitaxel ou au docetaxel, chez des patients qui présentent des réactions d’hypersensibilité pendant le traitement avec des taxanes, malgré l’administration d’une prémédication, ou chez qui les prémédications sont contre-indiquées. L’association carboplatine/nab-paclitaxel est recommandée (catégorie 1).

CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules; EMA : European Medicines Agency; ESMO-MCBS : ESMO - Magnitude of Clinical Benefit Scale; WHO : World Health Organization.

Toxicités liées à l’immunothérapie

L’immunothérapie est associée à un profil de toxicité spécifique qui nécessite une surveillance particulière. Le comité national de l’évolution de la pratique des soins pharmaceutiques de la Direction générale de cancérologie du ministère de la Santé et des Services sociaux a publié des guides d’utilisation, définissant les pratiques d’administration et la conduite à tenir en cas de survenue d’effets indésirables lors de l’administration du nivolumab et du pembrolizumab pour le traitement du CPNPC, disponibles sur le site du GEOQ.

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Le traitement d’entretien est une option de traitement supplémentaire pour les patients présentant un CPNPC avec une histologie non épidermoïde, qui ont obtenu une réponse tumorale complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie après quatre cycles de chimiothérapie (+/- immunothérapie) et qui présentent un statut de performance selon l’ECOG de 0 ou 1.

Pour les patients ayant reçu un doublet de chimiothérapie (constitué ou non de pemetrexed), le traitement d’entretien recommandé est le pemetrexed en monothérapie.

Pour les patients ayant reçu un traitement de première intention composé de pembrolizumab avec du pemetrexed et un sel de platine, il est recommandé, lors de l’arrêt du sel de platine, de continuer le pembrolizumab (pour un total de 24 mois – 35 cycles) et de maintenir le pemetrexed comme traitement d’entretien. 

Pour les patients présentant un CPNPC d’histologie épidermoïde, aucun traitement d’entretien n’est recommandé.

Le traitement d’entretien consiste en l’administration d’un agent antinéoplasique chez les patients présentant une réponse tumorale partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie à la suite du traitement systémique composé d’une chimiothérapie. Il est administré généralement après quatre cycles de chimiothérapie. Il peut s’agir d’un agent autre qu’un de ceux reçus en première intention (traitement d’entretien en alternance ou switch maintenance) ou de la continuité de l’administration d’un même agent utilisé en première intention (traitement d’entretien en continuité ou continuation maintenance). Le choix d’administration d’un traitement d’entretien dépend de plusieurs facteurs (l’histologie, le traitement antérieur, le degré de réponse à la chimiothérapie, la toxicité résiduelle après la chimiothérapie, le statut de performance selon l’ECOG et le choix du patient). 

Dans les études PARAMOUNT et JMEN, le traitement d’entretien a débuté de 21 à 42 jours suivant le jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie de première intention [1, 2].

1) Traitements d’entretien en continuité (continuation maintenance)

A. Pembrolizumab et pemetrexed – non épidermoïde 

L’étude KEYNOTE-189 a montré un avantage de survie sans progression et de survie globale ainsi qu’une meilleure réponse tumorale en faveur de l’ajout du pembrolizumab (mécanisme d’action) à un doublet de chimiothérapie composé de pemetrexed et d’un sel de platine pour le traitement de première intention du CPNPC non épidermoïde de stade IV [3]. Dans cette étude, la comparaison du pembrolizumab et un traitement d’entretien composé de pemetrexed avec un placebo et le pemetrexed était prévue au devis après quatre cycles de chimiothérapie. Bien que cet essai n’ait pas été spécifiquement conçu pour évaluer l’efficacité du traitement d’entretien, l’avantage clinique global observé en faveur de l’ajout du pembrolizumab incluait l’administration d’un traitement d’entretien (pembrolizumab et pemetrexed), per protocole. Dans cette étude, 76,5 % des patients du groupe pembrolizumab et 66,8 % du groupe placebo ont reçu un traitement d’entretien [3]. 

L'association pembrolizumab, pemetrexed et sel de platine (incluant le traitement d'entretien à base de pemetrexed et du pembrolizumab) est inscrite aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

B. Pemetrexed – non épidermoïde

L’étude PARAMOUNT a évalué l’effet du pemetrexed en comparaison avec un placebo comme traitement d’entretien en continuité à la suite d’un traitement d’induction avec cisplatine/pemetrexed chez des patients atteints d’un CPNPC de stade IIIB ou IV d’histologie non épidermoïde [1, 4]. Une augmentation significative de la survie sans progression (estimée à partir de la randomisation pour le traitement d’entretien) (HR = 0,62 [IC95 % 0,49-0,79], p < 0,0001) et de la survie globale en faveur du pemetrexed (gain de 2,9 mois, HR = 0,78 [IC95 % : 0,64-0,96], p = 0,001) a été observée (voir le tableau ci-dessous) [1, 4]. Les effets indésirables de grades ≥ 3 ont été de 9 % vs < 1 % dans le groupe pemetrexed et dans le groupe placebo respectivement (anémie, fatigue et neutropénie). Aucune différence concernant la qualité de vie n’a été observée entre les deux traitements [1].

L’étude de phase II randomisée de Karayama et coll. a comparé un traitement d’entretien composé de pemetrexed (continuation) ou de docétaxel (switch) à la suite de quatre cycles de chimiothérapie composée de pemetrexed et d’un sel de platine chez des patients avec un CPNPC non épidermoïde de stade IIIB ou IV [5]. La survie sans toxicité de grade 3 ou 4 (paramètre d’évaluation primaire) a été significativement et cliniquement plus longue chez les patients traités avec le pemetrexed par rapport au docétaxel (médianes : 20,8 vs 0,5 mois, HR = 0,36 [IC95 % 0,17-0,74], p = 0,005). Par contre, une augmentation de la survie sans progression non statistiquement significative a été observée dans le groupe traité au docétaxel (tableau ci-dessous). Une toxicité de grades ≥ 3 plus importante (principalement hématologique) a été observée dans le groupe traité au docétaxel (80,0 % vs 20,0 %) [5].

Études randomisées qui ont évalué l’efficacité du pemetrexed comme traitement d’entretien en continuité chez les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde

Étude

Traitement d’induction 

(4 cycles)

Traitements comparés (entretien)

SSP 

médianes et HR1

(A vs B)

SG 

médianes et HR1

Contrôle de la maladie1,2

(A vs B)

Taux de survie globale1 à 12 mois

(A vs B)

PARAMOUNT

Paz-Ares et coll. 2012 et 2013  [1, 4]

Random. 2 : 1

n = 539

Suivis médians1 :

5,0 mois (SSP);

24,3 mois (SG)

Cispl./pem.

A) Pem.

B) Placebo

4,1 vs 2,8 mois

HR* = 0,62

(IC95 % 0,49-0,79)

p < 0,0001 

13,9 vs 11,0 mois

HR = 0,78

(IC95 % 0,64-0,96)

p = 0,0195

72 % vs 60 %

58 % vs 45 %

Karayama et coll. 2013 [5]

Phase II

n = 51

Suivi médian1 : 16,8 mois

Carbo./pem.

A) Pem.

B) Docé.

4,1 vs 8,2 mois

HR (B vs A) = 0,56

(IC95 % 0,28-1,08)

p = 0,084

20,6 vs 19,9 mois

HR (B vs A) = 0,79

(IC95 % 0,30-2,00)

p = 0,622

88 % vs 88 %

nd

Carbo. : carboplatine; cispl : cisplatine; docé : docétaxel; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pem. : pemetrexed; Random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression. 
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
1. Déterminés à partir de la randomisation pour recevoir le traitement d’entretien et non depuis le début du traitement d’induction.
2. Comprend la proportion de patients qui ont présenté une réponse tumorale complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie.

2) Traitements d’entretien en alternance (switch maintenance)

A. Pemetrexed – non épidermoïde 

L’étude de phase III JMEN a comparé un traitement d’entretien à base de pemetrexed avec un placebo à la suite de quatre cycles de chimiothérapie d’induction sans pemetrexed (gemcitabine/sel de platine, paclitaxel/sel de platine ou docétaxel/sel de platine) (CPNPC d’histologie non épidermoïde ou épidermoïde) [2]. La survie sans progression, la survie globale et le contrôle de la maladie ont été significativement plus élevés dans le groupe ayant reçu du pemetrexed comme traitement d’entretien (voir le tableau ci-dessous) [2]. Les analyses de sous-groupes ont montré que le bénéfice apporté par le pemetrexed était seulement observé pour le sous-type histologique non épidermoïde (tableau ci-dessous). Dans le sous-type épidermoïde, le bénéfice modeste (0,2 mois, HR = 0,69 [IC95 % 0,49-0,98], p = 0,039) apporté par le pemetrexed concernant la survie sans progression (observé par les investigateurs) n’a pas été confirmé par le comité indépendant (HR = 1,03 [IC95 % 0,71-1,49], p = 0,896). Des effets indésirables de grades ≥ 3 ont été plus fréquents dans le groupe pemetrexed (16 % vs 4 %), notamment la fatigue et la neutropénie [2]. Globalement, des résultats de qualité de vie similaires ont été observés dans le groupe pemetrexed et le groupe placebo. Cependant, les patients traités avec le pemetrexed ont présenté une faible augmentation de la perte d’appétit, mais un délai avant la détérioration de la douleur et de l’hémoptysie plus élevé en comparaison avec le placebo [6].

Étude randomisée qui a évalué l’efficacité du pemetrexed comme traitement d’entretien en alternance

Étude

Traitement d’induction 

(4 cycles)

Traitements comparés (entretien)

SSP 

médianes et HR1

(A vs B)

SG 

médianes et HR1 

(A vs B)

Contrôle de la maladie1,2

(A vs B)

JMEN

Ciuleanu et coll. 2009 [2];

Belani et coll. 2012 [6]

Random. 2 : 1

n = 663

Suivis médians1 : 

A) 11,2 mois;

B) 10,1 mois;

Gem./cispl.

Gem./carbo.

Pacli./cispl.

Pacli./carbo.

Docé./cispl.

Docé./carbo.

A) Pem.

B) Placebo

Global

4,3 vs 2,6 mois

HR* = 0,50

(IC95 % 0,42-0,61)

p < 0,0001

13,4 vs 10,6 mois

HR = 0,79

(IC95 % 0,65-0,95)

p = 0,012

52 % vs 33 %

p < 0,0001

Non épidermoïdes

4,5 vs 2,6 mois

HR = 0,44 

(IC95 % 0,36-0,55)

p < 0,0001

15,5 vs 10,3 mois

HR = 0,70

(IC95 % 0,56-0,88)

p = 0,002

58 % vs 33 %

p < 0,0001

Épidermoïdes

2,8 vs 2,6 mois

HR = 0,69 

(IC95 % 0,49-0,98)

p = 0,039

9,9 vs 10,8 mois

HR = 1,07

(IC95 % 0,77-1,50)

p = 0,678

35 % vs 35 %

p = ns

Carbo. : carboplatine; Cispl : cisplatine; Docé. : docétaxel; gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; ns : non significatif; pacli. : paclitaxel; pem. : pemetrexed; Random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression. 
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire.
1. Déterminés à partir de la randomisation pour recevoir le traitement d’entretien et non depuis le début du traitement d’induction.
2. Comprend la proportion de patients qui ont présenté une réponse tumorale complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie.

3) Consensus d’experts et guides de pratique

Organisme

Recommandations

Non épidermoïdes

ESMO, 2020 [7, 8]

  • Une chimiothérapie d’entretien devrait être offerte seulement aux patients avec un statut de performance de 0 ou 1, après une chimiothérapie de première intention. Les décisions concernant le traitement d’entretien devraient considérer l’histologie, la réponse à la chimiothérapie à base d’un doublet de sels de platine, la toxicité résiduelle après la première intention de chimiothérapie, l’ECOG et la préférence des patients (recommandation non gradée).
  • Dans le cas d’un CPNPC non épidermoïde avec un ECOG 0 ou 1, le pemetrexed comme traitement d’entretien en alternance (switch maintenance) doit être considéré pour les patients ayant un contrôle de leur maladie après quatre cycles d’une chimiothérapie à base de sels de platine et d’un agent autre que le pemetrexed [I,B].
  • Un traitement d’entretien, à base de pemetrexed en continuité (continuation maintenance) devrait être considéré pour les patients ayant obtenu un contrôle de la maladie après quatre cycles de cisplatine/pemetrexed [I,A]..
  • Un traitement d'entretien avec la gemcitabine est une option de traitement pour les patients qui ont reçu quatre cycles de cisplatine/gemcitabine [I,C].
  • Un traitement d’entretien avec l’erlotinib est seulement recommandé pour les patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde présentant une mutation activatrice de l’EGFR [III,B].

NCCN, V8.2020 [9]

  • Un traitement d’entretien est une option recommandée pour les patients sélectionnés qui ont obtenu une réponse ou une maladie stable (catégorie 2A).
  • Le traitement d’entretien n’est pas recommandé pour tous les patients (p. ex. ceux avec un ECOG de 3 ou 4, ceux dont la maladie progresse, etc.) (recommandation non gradée).

Tumeurs non épidermoïdes :

  • Les options recommandées sont les suivantes : bévacizumab (catégorie 1), pembrolizumab/pemetrexed (catégorie 1), atézolizumab et bévacizumab (catégorie 1), pemetrexed en continuité (catégorie 1) ou en alternance (catégorie 2A), atézolizumab (catégorie 2A), bévacizumab/pemetrexed (catégorie 2A), gemcitabine (catégorie 2B).

Tumeurs épidermoïdes :

  • Les options recommandées sont le pembrolizumab (catégorie 2A), le docétaxel (catégorie 2A), la gemcitabine en continuité (catégorie 2B) ou en alternance (catégorie 2B).

NICE, 2020 [10]

Pemetrexed comme traitement d’entretien après pemetrexed/cisplatine

  • Le pemetrexed est recommandé comme une option pour le traitement d’entretien du CPNPC localement avancé ou métastatique non épidermoïde chez les adultes quand :

- leur maladie n’a pas progressé immédiatement après quatre cycles de traitement de première intention à base de pemetrexed et de cisplatine;

- leur ECOG est de 0 ou 1 au début du traitement d’entretien;

- la compagnie fournit le médicament selon les accords commerciaux (recommandation non gradée). 

Pemetrexed comme traitement d’entretien après un autre doublet de chimiothérapie

  • Le pemetrexed est recommandé comme une option pour le traitement d’entretien du CPNPC localement avancé ou métastatique d’histologie autre que majoritairement épidermoïde si la maladie n’a pas progressé immédiatement après la chimiothérapie de première intention à base d’un sel de platine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel ou le docetaxel (recommandation non gradée). 

CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules.

Références
1.

Paz-Ares LG, et al. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31(23): 2895-902.

2.

Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374(9699): 1432-40.

3.

Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378(22): 2078-2092.

4.

Paz-Ares L, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 247-55.

5.

Karayama M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed versus docetaxel after induction therapy with carboplatin and pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomized, phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 72(2): 445-52.

6.

Belani CP, et al. Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(3): 292-9.

7.

Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29(Supplement_4): iv192-iv237.

8.

European Society for Medical Oncology (ESMO). Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice - Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. 2020. Disponible à : https://www.esmo.org/content/download/347819/6934778/1/ESMO-CPG-mNSCLC-15SEPT2020.pdf.

9.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Pratice Guidelines in Oncology - Non-Small Cell Lung Cancer. Version 8.2020: 251.. Disponible à : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.

10.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Lung cancer - pathways. 2020  [24 septembre 2020]. Disponible à : https://pathways.nice.org.uk/pathways/lung-cancer.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %)

  1. Doublet de chimiothérapie
  2. Monochimiothérapies

 

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab et chimiothérapie 

  1. Monochimiothérapies

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %)

Un traitement systémique constitué de chimiothérapie est utilisé, selon la réponse et la tolérance des patients, pour ceux qui présentent un CPNPC de stade avancé sans mutation de l’EGFR ou réarrangement de l’ALK dont la maladie a progressé après l’administration du pembrolizumab comme traitement de première intention. 

Les données disponibles concernant les traitements à administrer après une progression lors d’un traitement au pembrolizumab sont limitées. Dans l’étude KEYNOTE-024, 36 % des patients du groupe pembrolizumab ont reçu un ou plusieurs traitements subséquents, notamment la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’immunothérapie, mais aucune information supplémentaire relative à ces traitements n’est disponible [1].

1) Doublet de chimiothérapie

Un doublet de chimiothérapie à base d’un sel de platine est le traitement à privilégier dans le cas d’une progression à la suite d’un traitement au pembrolizumab si le patient présente un statut de performance entre 0 et 2 pour une durée de quatre à six cycles en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement (détails). 

Pour les carcinomes non épidermoïdes, le carboplatine ou le cisplatine est indiqué en association avec le pemetrexed. D’autres options disponibles sont la gemcitabine, le paclitaxel ou la vinorelbine en association avec un sel de platine. Un traitement d’entretien avec du pemetrexed peut être administré si une réponse tumorale partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie a été observée. Il sera débuté après quatre cycles de traitements (détails).

Pour les carcinomes épidermoïdes, les mêmes doublets sont indiqués à l’exception de celui avec le pemetrexed. Aucun traitement d’entretien n’est disponible pour ce sous-type histologique.

2) Monochimiothérapies

Une monochimiothérapie est recommandée comme traitement de troisième intention. Le docétaxel, le pemetrexed1 ou encore la gemcitabine et la vinorelbine représentent des options thérapeutiques s’ils n’ont pas été administrés antérieurement (section « monochimiothérapies »).

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-pembrolizumab et chimiothérapie

Une monochimiothérapie est recommandée pour les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé sans mutations de l’EGFR ni réarrangements de l’ALK qui a progressé à la suite de l’administration d’un traitement composé d’un doublet de chimiothérapie et de pembrolizumab.

1) Monochimiothérapies

Il n’existe pas d’études ayant spécifiquement évalué quel serait le meilleur traitement à offrir à la suite d’une progression lors d’une thérapie constituée de pembrolizumab et de chimiothérapie. Dans l’étude KEYNOTE-189, qui a concerné les patients avec un CPNPC d’histologie non épidermoïde, 30,5 % des patients du groupe pembrolizumab/pemetrexed/sel de platine ont reçu un traitement de deuxième intention, composé d’une association à base de chimiothérapie, d’une monochimiothérapie, d’une immunothérapie ou d’une thérapie ciblée, 6,6 % ont reçu un traitement de troisième intention et 1,2 % ont reçu un traitement de quatrième intention (étude KEYNOTE-189) [2]. Dans l’étude KEYNOTE-407, relative au sous-type histologique épidermoïde, peu d’information est disponible sur les traitements subséquents reçus par les patients du groupe pembrolizumab, paclitaxel (ou nab-paclitaxel) à la progression de la maladie (étude KEYNOTE-407) [3].

Le docétaxel, le pemetrexed1 ou encore la gemcitabine et la vinorelbine représentent des options thérapeutiques s’ils n’ont pas été administrés antérieurement (voir la section « monochimiothérapies »).

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement.

Traitement de deuxième intention et plus post-doublet de chimiothérapie

Pour les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique qui a progressé après l’administration d’un doublet de chimiothérapie, il est recommandé d’utiliser une immunothérapie en monothérapie. Les trois options thérapeutiques sont le nivolumab, le pembrolizumab (si l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %) et l’atézolizumab et sont considérées comme équivalentes.

En cas de contre-indication à recevoir une immunothérapie, une monochimiothérapie est recommandée. Le docétaxel et le pemetrexed1 représentent des options thérapeutiques s’ils n’ont pas été administrés antérieurement.

Les thérapies subséquentes post-doublet de chimiothérapie font référence aux traitements de deuxième intention ou plus des patients dont la maladie a progressé après un doublet de chimiothérapie. La ligne de traitement dépend des thérapies antérieures reçues avant le doublet de chimiothérapie et de l’histologie.

 

1 Pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde uniquement

1) Immunothérapies

A. Nivolumab

Deux études de phase III à devis ouvert se sont intéressées au bénéfice clinique apporté par le nivolumab (mécanisme d’action) en comparaison avec le docétaxel pour le traitement de deuxième intention et plus du CPNPC d’histologie épidermoïde (Checkmate-017) et non épidermoïde (Checkmate-057) de stade IIIB/IV ou récurrent [4, 56]. Les patients inclus avaient un cancer qui avait progressé lors d’un traitement composé d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine. 

Dans l’étude Checkmate-017 (CPNPC épidermoïde), un avantage significatif global en faveur du nivolumab a été observé concernant la survie globale (gain de 3,2 mois, HR = 0,59 [IC95 % 0,44-0,79], p < 0,001), la réponse tumorale et la survie sans progression (gain de 0,7 mois, HR = 0,62 [IC95 % 0,47-0,81], p < 0,001) (tableau ci-dessous). La durée médiane de réponse objective a été non atteinte dans le groupe traité au nivolumab et de 8,4 mois dans le groupe traité au docétaxel. Le niveau d’expression tumorale de PD-L1 a été évalué rétrospectivement de manière exploratoire. Le nombre de patients répartis selon leur statut d’expression de PD-L1 (1 %, 5 % et 10 %) a été semblable dans les deux groupes, mais aucune stratification n’avait été planifiée pour ce facteur. Les résultats ont montré que le nivolumab était associé à un avantage clinique quel que soit le niveau d’expression de PD-L1 [4]

L’ensemble des résultats de l’étude Checkmate-057 (CPNPC non épidermoïde) a montré que le nivolumab était globalement associé à un avantage statistiquement significatif concernant la survie globale (gain de 2,8 mois, HR = 0,73 [IC95% 0,59-0,89], p = 0,002) et la réponse tumorale. Concernant la survie sans progression, une différence non statistiquement significative de 1,9 mois (HR = 0,92 [IC95 % 0,77-1,10], p = 0,39) en défaveur du nivolumab a été observée (tableau ci-dessous). Cependant, la durée médiane de réponse objective a été plus élevée d’environ 12 mois dans le groupe ayant reçu le nivolumab comparativement à celui ayant reçu le docétaxel (17,2 mois vs 5,6 mois, HR = nd). Une analyse exploratoire rétrospective a évalué l’efficacité du nivolumab en fonction des niveaux d’expression de PD-L1. Le nivolumab a été associé à un bénéfice clinique pour les sous-groupes présentant un PD-L1 ≥ 1 % concernant la survie globale, la survie sans progression et la réponse tumorale. En revanche, contrairement aux résultats de l’étude Checkmate-017, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour les patients dont la tumeur exprime PD-L1 < 1 %. Même si les groupes étaient homogènes en nombre concernant le statut d’expression de PD-L1, ce paramètre a été évalué rétrospectivement et aucune stratification n’avait été planifiée pour ce facteur à la randomisation [5].

Une mise à jour des études Checkmate-017 et Checkmate-057 combinées (épidermoïde + non épidermoïde) a montré que le bénéfice clinique apporté par le nivolumab se maintenait à 3 ans pour tous les paramètres cliniques mesurés (tableau ci-dessous) [6]. La durée médiane de réponse a également été supérieure d’environ 18 mois dans le groupe traité au nivolumab (23,8 mois vs 5,6 mois). Le taux de survie à 4 ans a été de 14 % pour les patients traités au nivolumab vs 5 % pour les patients traités au docétaxel [7].

Le nivolumab a présenté un profil d’innocuité nettement plus favorable avec moins d’effets indésirables de grades ≥ 3 que la chimiothérapie (Checkmate-017 : 7 % vs 55 %; Checkmate-057 : 10 % vs 54 %).

Le nivolumab est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement subséquent du CPNPC localement avancé ou métastatique épidermoïde ou non épidermoïde lors d’une progression après l’administration d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine (tableau des médicaments).

B. Pembrolizumab

L’étude KEYNOTE-010 de phase II/III randomisée a comparé l’efficacité du pembrolizumab (mécanisme d'action) 2 mg/kg ou 10 mg/kg à celle du docétaxel chez les patients présentant un CPNPC d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde exprimant PD-L1 ≥ 1 %, dont la maladie a progressé après l’administration d’un doublet de chimiothérapie (et un ITK pour les tumeurs avec une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK) [8]. Une stratification a été faite selon le statut de performance, la région géographique et le niveau d’expression de PD-L1 (≥ 50 % vs 1-49 %; paramètre de stratification ajouté a posteriori). La dose de pembrolizumab reconnue au Canada est 2 mg/kg (protocoles). Le protocole prévoyait une durée de traitement de pembrolizumab de 24 mois et une réintroduction du pembrolizumab en cas de progression chez les patients qui avaient présenté une réponse tumorale. Les résultats montrent que le pembrolizumab a prolongé la survie globale médiane des patients de 1,9 mois, par rapport au docétaxel (HR = 0,71 [IC95 % 0,58-0,88], p = 0,0008), et a été associé à une augmentation de la réponse tumorale (tableau ci-dessous). La survie sans progression n’a pas été significativement différente entre les groupes dans la population générale (PD-L1 ≥ 1 %). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte dans les groupes traités au pembrolizumab et a été de 6,0 mois dans le groupe traité au docétaxel. Les effets indésirables de grades ≥ 3 ont été moindres dans les groupes traités au pembrolizumab comparativement au docétaxel (2 mg/kg : 13 %, 10 mg/kg : 16 % et docétaxel : 35 %). 

Une mise à jour de cette étude a rapporté que, parmi les 79 patients qui ont reçu 35 cycles de pembrolizumab (~ 2 ans) (2 doses combinées), 25 ont eu une progression de leur maladie après avoir arrêté les 35 cycles de pembrolizumab (dont 3 ayant progressé avant la fin du traitement). Quatorze patients ont été retraités au pembrolizumab, 6 d’entre eux (43 %) ont présenté une réponse tumorale et 5 (36 %), une maladie stable [9]. Les caractéristiques de ces 79 patients ayant reçu 35 cycles de pembrolizumab étaient légèrement différentes des autres patients de l'étude, notamment 73 % vs 43 % présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 %. En se basant sur ces données et les avis de certains experts consultés, l’INESSS a recommandé l’autorisation d’un retraitement chez les patients présentant une réponse partielle ou complète ou une stabilisation de la maladie à l’arrêt du traitement (24 mois) et dont le cancer a progressé après l’arrêt de ce traitement (extrait d’avis : 8 mai 2019). Le pembrolizumab est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement du CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde dont le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1 est ≥ 1 % lors d’une progression de la maladie après une chimiothérapie (tableau des médicaments).

C. Atézolizumab

L’étude OAK en est une de phase III évaluant le bénéfice clinique associé à l’atézolizumab (mécanisme d'action) en comparaison avec le docétaxel [10]. Dans cette étude, les patients inclus avaient reçu une ou deux lignes de chimiothérapie précédentes et un ITK (pour ceux dont la tumeur avait une mutation de l’EGFR ou un réarrangement de l’ALK). Une stratification a été faite selon le niveau d’expression de PD-L1 par les cellules tumorales ou par les cellules immunitaires infiltrant la tumeur, le nombre de chimiothérapies précédentes et l’histologie. L’atézolizumab a été associé à un gain médian de survie globale de 4,2 mois comparativement au docétaxel (HR = 0,73 [IC95 % 0,62-0,87], p = 0,0003). Le bénéfice de survie globale apporté par l’atézolizumab a été observé dans tous les groupes, à l’exception des patients dont la tumeur présentait une mutation pour l’EGFR (détails). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la survie sans progression et la réponse tumorale, mais la durée médiane de réponse a été prolongée dans le groupe atézolizumab comparativement au groupe chimiothérapie (16,3 mois vs 6,2 mois). Le profil d’innocuité de l’atézolizumab a été favorable avec moins d’effets indésirables de grades ≥ 3 (37 % vs 54 %). De plus, l’atézolizumab a été associé à une détérioration significativement moins rapide des fonctions physiques [11]. Cependant, les données concernant la qualité de vie doivent être interprétées avec prudence étant donné l’absence d’insu entre les groupes. 

L’étude de phase II randomisée POPLAR a obtenu des résultats similaires (tableau ci-dessous), à l’exception de la population TC0 (cellules tumorales exprimant PD-L1 < 1 %) ou IC0 (cellules immunitaires infiltrant la tumeur exprimant PD-L1 < 1 %), où aucune différence de survie globale n’a été observée (médianes : 9,7 mois, HR = 1,04 [IC95 % 0,62-1,75], p = 0,871). L’atézolizumab est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec (tableau des médicaments).

Études randomisées ayant évalué le bénéfice clinique apporté par une immunothérapie comme traitement subséquent après l’administration d’un doublet de chimiothérapie

Étude

Éléments clés du devis

SSP

médianes et HR

(A vs B [vs C])

SG

médianes et HR

(A vs B [vs C])

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B [vs C])

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B [vs C])

Nivolumab

Checkmate-017

Brahmer et coll. 2015 [4]

n = 272

Suivi médian : nd

A) Nivolumab1

B) Docétaxel1

 

Épidermoïde

3,5 vs 2,8 mois

HR = 0,62

(IC95 % 0,47-0,81)

p < 0,001

9,2 vs 6,0 mois

HR* = 0,59

(IC95 % 0,44-0,79)

p < 0,001

20 % vs 9 %

p = 0,008

42 % vs 24 %

Checkmate-057

Borghei et coll. 2015 [5]

n = 582

Suivi médian : nd

A) Nivolumab2

B) Docétaxel2

 

Non épidermoïde

2,3 vs 4,2 mois

HR = 0,92

(IC95 % 0,77-1,10)

p = 0,39

12,2 vs 9,4 mois

HR* = 0,73

(IC95 % 0,59-0,89)

p = 0,002

19 % vs 12 %

p = 0,02

51 % vs 39 %

Checkmate-017 et Checkmate-057 – Analyse combinée à 3 ans

Vokes et coll. 2018 [6]

Suivi médian : nd

A) Nivolumab

B) Docétaxel

 

Épidermoïde et non épidermoïde

2,56 vs 3,52 mois

HR = 0,80

(IC95 % 0,69-0,92)

p = nd

11,1 vs 8,1 mois

HR* = 0,703

(IC95 % 0,61-0,81)

p = nd 

19 % vs 11 %

Taux de survie à 3 ans :

17 % vs 8 %4

Pembrolizumab

KEYNOTE-010 

Herbst et coll. 2016 [8]

n = 1 034

Suivi médian : 13,1 mois

A) Pembrolizumab 2 mg/kg

B) Pembrolizumab 10 mg/kg

C) Docétaxel

 

Épidermoïde et non épidermoïde 

PD-L1 ≥ 1 %

3,9 vs 4,0 vs 4,0 mois

A vs C : HR* = 0,88

(IC95 % 0,74-1,05)

p = 0,07

10,4 vs 12,7 vs 8,5 mois5

A vs C : HR* = 0,71

(IC95 % 0,58-0,88)

p = 0,0008

18 % vs 18 % vs 9 %

A vs C :

p = 0,0005

43,2 % vs 52,3 % vs 34,6 %

p = nd

Atézolizumab

POPLAR

Fehrenbacher et coll. 2016 [12]

Phase II randomisée

n = 287

Suivis médians : 

A) 14,8 mois

B) 15,7 mois

A) Atézolizumab6

B) Docétaxel6 

 

Épidermoïde et non épidermoïde

2,7 vs 3,0 mois

HR = 0,94

(IC95 % 0,72-1,23)

p = nd

12,6 vs 9,7 mois

HR* = 0,73

(IC95 % 0,53-0,99)

p = 0,04

15 % vs 15 %

nd

OAK

Rittmeyer et coll. 2017 [10]

n = 850

Suivi médian : 21 mois

A) Atézolizumab

B) Docétaxel 

 

Épidermoïde et non épidermoïde 

2,8 vs 4,0 mois

HR = 0,95

(IC95 % 0,82-1,10)

p = nd

13,8 vs 9,6 mois

HR* = 0,737

(IC95 % 0,62-0,87)

p = 0,0003

14 % vs 13 %

55 % vs 41 %

p = nd

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 

* Paramètre d’évaluation primaire
1. Léger déséquilibre entre les groupes : plus de patients ≥ 75 ans ont été inclus dans le groupe docétaxel (13 % vs 8 %) et plus de femmes ont été incluses dans le groupe docétaxel (29 % vs 18 %).
2. Léger déséquilibre entre les groupes : plus de patients < 65 ans dans le groupe nivolumab (63 % vs 53 %).
3. Dix pour cent des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie (vs 4 % dans le groupe nivolumab).
4. Le taux de survie à 4 ans a été de 14 % pour le groupe traité au nivolumab et de 5 % pour celui traité au docétaxel.
5. Treize pour cent des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie (vs 1 % [2 mg/kg] et 2 % [10 mg/kg] dans les groupes pembrolizumab).
6. Une proportion d’hommes un peu plus importante dans le groupe atézolizumab a été observée (65 % vs 53 %).
7. Dix-sept pour cent des patients du groupe docétaxel ont reçu une immunothérapie à la progression de la maladie (vs 4 % dans le groupe atézolizumab).

2) Monochimiothérapies

Le docétaxel représente une option de traitement supplémentaire de deuxième intention pour le traitement du CPNPC qui a progressé à la suite d’une chimiothérapie de première intention à base de sels de platine. S’il n’a pas été administré antérieurement, le pemetrexed peut être utilisé comme traitement de deuxième intention en raison d’un profil d’innocuité plus favorable que le docétaxel, uniquement dans le sous-type histologique non épidermoïde.

A. Docétaxel

Six études de phase III ont été répertoriées concernant l’administration du docétaxel en monothérapie chez des patients ayant été préalablement traités avec un doublet de chimiothérapie [13, 14, 1516]. Les études TAX 317 et TAX 320 ont comparé le docétaxel aux doses de 100 mg/m2 ou 75 mg/m2 aux meilleurs soins de soutien (TAX 317) ou à une chimiothérapie composée de vinorelbine ou d’ifosfamide (TAX 320) [13, 14]. Les études TAILOR et DELTA ont comparé l’administration de docétaxel à l’erlotinib dans une population où l’EGFR était de type sauvage (étude TAILOR) et dans la population générale (étude DELTA). Concernant cette dernière, des analyses de sous-groupes ont été réalisées dans la population où les tumeurs présentaient l’EGFR de type sauvage et seuls ces résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. La dose de docétaxel utilisée au Québec est de 75 mg/m2 (protocoles). Toutes ces études sauf une ont montré un bénéfice significatif en faveur du docétaxel concernant soit la survie sans progression, soit le délai avant la progression en comparaison avec le traitement contrôle (SSP médiane docétaxel : 2 à 3 mois selon les études) (tableaux ci-dessous) [13, 15, 16]. L’ensemble de ces études a montré que le docétaxel était associé à une augmentation du taux de survie à 1 an, mais seule l’étude TAX 317 a rapporté une augmentation significative de la survie globale médiane des patients traités avec le docétaxel (gain : 2,9 mois, p = 0,01) [13]. L’ensemble de ces études a montré une augmentation de la réponse tumorale associée à l’administration du docétaxel par rapport au traitement contrôle (TRO [docétaxel] : 6,7 % à 20 % selon les études) (tableau ci-dessous). Une toxicité importante du docétaxel a été observée avec un taux important de leucopénies, de neutropénies, d’anémies et de neutropénies fébriles de grades ≥ 3.

L’erlotinib n’est plus utilisé au Québec comme traitement de deuxième intention et plus après un doublet de chimiothérapie en raison de son efficacité limitée en absence de mutation de l’EGFR. 

Deux études de phase III ont comparé deux posologies de docétaxel afin de limiter sa toxicité : docétaxel 75 mg/m2 toutes les trois semaines et docétaxel à ~ 35 mg/m2 chaque semaine [17, 18]. Aucune différence concernant l’efficacité n’a été observée dans les deux protocoles de traitement (tableau ci-dessous). Ces études ont rapporté un profil d’innocuité plus favorable associé à l’administration hebdomadaire du docétaxel, avec une moindre toxicité de grades ≥ 3 (p ≤ 0,05), notamment moins d’anémies, de leucopénies, de neutropénies, de neutropénies fébriles et une alopécie moins importante, mais plus d’infections non neutropéniques. Aucune différence significative n’a été notée concernant la qualité de vie globale (EORTC QLQ C-30) dans les deux groupes. Des différences significatives ont été observées concernant la douleur, la toux et la perte des cheveux en faveur de l’administration hebdomadaire de docétaxel. Par contre, la diarrhée a été moins importante dans le groupe ayant reçu le docétaxel toutes les trois semaines [17, 18].

Études de phase III ayant évalué le bénéfice clinique apporté par le docétaxel comme traitement subséquent après l’administration d’un doublet de chimiothérapie

Étude

Éléments clés du devis

SSP

médianes et HR

(A vs B [vs C])

SG

médianes et HR

(A vs B [vs C])

TRO

(A vs B [vs C])

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B [vs C])

Contre MSS ou chimiothérapie

TAX 317

Shepherd et coll. 2000 [13]

n = 204

Suivi médian : nd

A) Docétaxel 100 mg/m2

B) Docétaxel 75 mg/m2

C) MSS

Délai avant la progression : 

10,61 vs 6,7 semaines

B vs C : p = 0,004

5,9 vs 7,5 vs 4,6 mois*

B vs C : p = 0,010

7,1 % vs 7,1 % vs nd

p = nd

19 % vs 37 % vs 19 %

B vs C : p = 0,003

TAX 320

Fossella et coll. 2000 [14]

n = 373

Suivi médian : nd

A) Docétaxel 100 mg/m2

B) Docétaxel 75 mg/m2

C) Vinorelbine ou ifosfamide

Délai avant la progression : 

8,4 vs 8,5 vs 7,9 semaines

B vs C : p = 0,093

5,5 vs 5,7 vs 5,6 mois*

p = ns

10,8 % vs 6,7 % vs 0,8 %

B vs C : p = 0,036

21 % vs 32 % vs 19 %

B vs C : p = 0,025

Contre erlotinib

TAILOR 

Garassino et coll. 2013 [15]

n = 222

Suivi médian : 33 mois

A) Docétaxel2 

B) Erlotinib

 

EGFR type sauvage

2,9 vs 2,4 mois

HR = 0,71

(IC95 % 0,53-0,95)

p = 0,02

8,2 vs 5,4 mois

HR* = 0,73

(IC95 % 0,53-1,00)

p = 0,05

15,5 % vs 3,0 %

p = 0,003

39,6 % vs 31,8 %

DELTA

Kawaguchi et coll. 2014 [16]

n (EGFRmut-) = 199

Suivi médian : 8,9 mois

A) Docétaxel3

B) Erlotinib

 

EGFR mut+/-

Type sauvage :

2,9 vs 1,3 mois

HR (B vs A) = 1,45

(IC95 % 1,09-1,94) 

p = 0,01

Type sauvage :

10,1 vs 9,0 mois

HR (B vs A) = 0,98

(IC95 % 0,69-1,39)

p = 0,91

Type sauvage :

20,0 % vs 5,6 %

p < 0,01

nd

Administration chaque semaine vs toutes les trois semaines

DISTAL-01

Gridelli et coll. 2004 [17]

n = 220

Suivi médian : nd

A) Docétaxel 33,3 mg/m2 1 sem.

B) Docétaxel 75 mg/m2 3 sem.

nd

25 vs 29 semaines

HR = 1,04

(IC95 % 0,77-1,39)

p = 0,80

5,5 % vs 2,7 %

p = 0,50

31 % vs 21 %

Schuette et coll. 2005 [18]

n = 215

Suivi médian : 8 mois

A) Docétaxel 35 mg/m2 1 sem.

B) Docétaxel 75 mg/m2 3 sem.

Délai avant la progression : 

3,3 vs 3,4 mois

p = 0,68

9,2 vs 6,3 mois*

p = 0,07

10,5 % vs 12,6 %

39,5 % vs 26,9 %*

EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; MSS : meilleurs soins de soutien; nd : non disponible; sem. : semaine(s); SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 

* Paramètre d’évaluation primaire
1. Résultat pour les deux doses de docétaxel combinées (75 mg/m2 et 100 mg/m2).
2. 75 mg/m2 toutes les trois semaines ou 35 mg/m2 toutes les semaines.
3. 60 mg/m2 toutes les trois semaines.

B. Pemetrexed

Deux études de phase III ont évalué le bénéfice clinique lié à l’administration de pemetrexed chez des patients avec un CPNPC présentant une histologie épidermoïde ou non épidermoïde en comparaison avec le docétaxel (JMEI) ou l’erlotinib (HORG) [19, 20]. L’étude de non-infériorité JMEI n’a pas montré de différence significative entre les deux groupes (pemetrexed et docétaxel) concernant les paramètres d’efficacité clinique évalués (tableau ci-dessous). En revanche, une toxicité différentielle a été observée en défaveur du docétaxel concernant le taux de neutropénies (40,2 % vs 5,3 %, p < 0,001), de neutropénies fébriles (12,7 % vs 1,9 %, p < 0,001) et de neutropénies avec infections (3,3 % vs 0 %, p = 0,004) de grades ≥ 3 [19]. Une analyse exploratoire a rapporté des résultats significativement supérieurs en faveur du pemetrexed chez les patients avec un CPNPC d’histologie non épidermoïde (survie globale médiane : 9,3 vs 6,2 mois; taux de réponse : 11,5 % vs 2,8 %). Le docétaxel a été associé à une efficacité similaire chez les patients avec une histologie non épidermoïde et épidermoïde (survie globale médiane : 7,4 vs 8,0 mois; taux de réponse : 9,0 % vs 8,1 %) [21]. Ces résultats concordent avec ceux de l’étude JMDB dans le traitement de première intention, cependant l’histologie n’était pas un facteur de stratification [22].

Dans l’étude HORG, seuls les résultats exploratoires de l’analyse de sous-groupes concernant les patients avec un CPNPC présentant l’EGFR de type sauvage ont été rapportés dans le tableau suivant. L’étude rapporte qu’il n’y a pas de différence significative observée entre le pemetrexed et l’erlotinib concernant le taux de réponse objective, le délai avant la progression et la survie globale (CPNPC type sauvage). Cependant, aucune stratification n’a été faite selon le statut mutationnel de l’EGFR. Le pemetrexed a présenté une toxicité de grades ≥ 3 plus importante que l’erlotinib concernant la neutropénie, la thrombocytopénie et la fatigue, sauf le rash cutané [20].

Études de phase III ayant évalué le bénéfice clinique apporté par le pemetrexed comme traitement subséquent après l’administration d’un doublet de chimiothérapie

Étude

Éléments clés du devis

SSP

médianes et HR

(A vs B)

SG

médianes et HR

(A vs B)

TRO

(A vs B)

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B)

JMEI1

Hanna et coll. 2004 [19]

n = 571

Suivi médian : 7,5 mois

A) Pemetrexed

B) Docétaxel

 

Non épidermoïde et épidermoïde

2,9 vs 2,9 mois

HR = 0,97

(IC95 % 0,82-1,16)

p = 0,759

8,3 vs 7,9 mois

HR* = 0,99

(IC95 % 0,82-1,20)

p = 0,226

9,1 % vs 8,8 %

p = 0,105

29,7 % vs 29,7 %

HORG 

Karampeazis et coll. 2013 [20]

n (EGFRmut-) = 112

Suivis médians : 

A) 27,3 mois

B) 29,0 mois

A) Pemetrexed

B) Erlotinib

 

EGFRmut+/-

Non épidermoïde et épidermoïde2

Type sauvage :

Délai avant la progression : 

nd3 vs 2,9

HR = 0,92

(IC95 % 0,61-1,38)

p = ns 

Type sauvage :

nd3 vs 9,7 mois

HR = 1,19

(IC95 % 0,77-1,84)

p = ns

Type sauvage :

nd3 vs 7,3 %

p = ns

Type sauvage :

nd3 vs 36,5 %

EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; ns : non significatif; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 

* Paramètre d’évaluation primaire
1. Étude de non-infériorité.
2. Un amendement au cours de l’étude a entrainé l’exclusion des patients avec une histologie épidermoïde.
3. Les auteurs n’ont pas rapporté de résultats dans l’analyse de sous-groupes, mais ont mentionné qu’il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes.

C. Autres chimiothérapies

Des études de phase II non comparatives se sont intéressées à différentes chimiothérapies administrées en monothérapie à la suite d’une progression de la maladie après ou lors d’un traitement systémique à base d’un sel de platine [23, 24, 25, 2627]. Le tableau suivant présente les études qui ont inclus 30 patients ou plus. Des résultats variables ont été observés (TRO compris entre 3 % et 19 %, survie globale comprise entre 4,5 et 8,0 mois et taux de survie à 1 an entre 18 % et 45 %).

Études de phase II ayant évalué le bénéfice clinique apporté par différentes monochimiothérapies comme traitements subséquents après l’administration d’un doublet de chimiothérapie (≥ 30 patients).

Étude

Éléments clés du devis

SSP

médiane

SG médiane

TRO

Taux de survie globale à 12 mois

Paclitaxel

Sculier et coll. 2002 [24]

Phase II 

n = 66 

Suivi médian : 16 mois

2e intention (100 % des pts)

Administration toutes les 3 semaines

Pts de stade IIIA inclus

nd

4,5 mois

3 %*

(IC95 % 0-7)

19 %

Ceresoli et coll. 2004 [25 

Phase II 

n = 53 

Suivi médian : 5 mois

2e intention (100 % des pts)

Administration chaque semaine

Pts de stade IIIA inclus

nd

8 mois

15 %*

(IC95 % 5-25)

18 %

Gemcitabine

Crino et coll. 1999

[26]

Phase II

n = 83 

Suivi médian : nd

2e intention (80,7 % des pts)

3e intention et plus (15,7 % des pts)

Pts de stade IIIA inclus

nd

34 semaines

19 %

(IC95 % 11-28)

45 %

Van Putten et coll. 2001 [27] 

Phase II

n = 80 

Suivi médian : nd

2e intention (36 % des pts)

Post-RT (64 % des pts)

Pts de stade IIIA inclus

nd

26 semaines

13 %*

(IC95 % 7-20)

22 %

IC : intervalle de confiance; nd : non disponible; pts : patients; RT : radiothérapie; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

* Paramètre d’évaluation primaire

3) Médicament dont la valeur thérapeutique n’a pas été reconnue par l’INESSS

A. Afatinib

L’étude LUX-Lung 8 est une étude de phase III qui a évalué le bénéfice thérapeutique associé à l’administration de l’afatinib en comparaison avec l’erlotinib chez les patients atteints d’un CPNPC avancé d’histologie épidermoïde après l’échec d’au moins une chimiothérapie à base d’un sel de platine (tableau ci-dessous) [28]. L’INESSS n’a pas reconnu la valeur thérapeutique de l’afatinib en monothérapie en raison des gains de survie sans progression et de survie globale limités et jugés non cliniquement significatifs (extrait d’avis : 1er février 2018). D’autre part, le traitement comparateur utilisé dans cette étude (erlotinib) n’est plus utilisé en pratique et les experts ne recommandent pas son utilisation. Enfin, le profil d’innocuité de l’afatinib n’est pas favorable, comparativement à l’erlotinib (tableau des médicaments).

Étude de phase III ayant évalué le bénéfice clinique apporté par l’afatinib comme traitement subséquent après l’administration d’un doublet de chimiothérapie

Étude

Éléments clés du devis

SSP

médianes et HR

(A vs B)

SG

médianes et HR

(A vs B)

TRO

(A vs B)

Taux de survie globale à 12 mois

(A vs B)

LUX-Lung 8

Soria et coll. 2015 [28]

n = 795

Suivis médians : 6,7 mois (SSP);

18,4 mois (SG)

A) Afatinib

B) Erlotinib

 

Histologie épidermoïde

2,4 vs 1,9 mois

HR* = 0,82

(IC95 % 0,68-1,00)

p = 0,0427

7,9 vs 6,8 mois

HR = 0,81

(IC95 % 0,69-0,95)

p = 0,0077

6 % vs 3 %

p = 0,0551

36,4 % vs 28,2 %

p = 0,0155

HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.

* Paramètre d’évaluation primaire

4) Thérapies subséquentes de troisième intention et plus

Peu de données sont disponibles concernant les patients avec un bon statut de performance et dont la maladie a progressé après une deuxième chimiothérapie. Des études ont montré que les la volonté des patients de recevoir des traitements agissant sur leur maladie est supérieure à leur peur de la toxicité de ces traitements [29, 30, 3132]. La sélection du traitement adéquat dépend des thérapies reçues antérieurement, de l’histologie et du profil d’effets indésirables [32]. Des analyses multivariées ont montré que le genre, le stade au diagnostic, le statut de performance et la meilleure réponse à la première ligne de traitement influençaient la survie globale [33]. Les options disponibles sont le docétaxel, la gemcitabine ou la vinorelbine s’ils n’ont pas été administrés auparavant.

Lors de la progression de la maladie après une troisième progression et avec un bon statut de performance, les patients peuvent être également orientés vers les meilleurs soins de soutien ou être inclus dans des études cliniques.

Consensus d’experts et guides de pratique

Organisme

Recommandations

Thérapies subséquentes post-pembrolizumab

ESMO, 2020 [34, 35]

  • Pour les patients dont la maladie progresse cliniquement ou radiologiquement après un traitement de première intention et qui présentent un ECOG de 0-2, un traitement de deuxième intention devrait être offert, qu’ils aient reçu ou non un traitement d’entretien [I,A].
  • Pour les patients dont la maladie progresse après une immunothérapie de première intention avec du pembrolizumab, une chimiothérapie à base de sels de platine est recommandée comme option de deuxième intention [V,B].

NCCN, V8.2020 [36]

  • Pour les patients avec un CPNPC métastatique qui a progressé après un traitement de première intention composé de pembrolizumab, un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est recommandé (ex. : carboplatine/paclitaxel) (recommandation non gradée).

ASCO, 2017 [37]

  • Pour les patients qui ont reçu un inhibiteur du point de contrôle immunitaire comme traitement de première intention, une variété de combinaisons de chimiothérapies cytotoxiques est recommandée (à base de sels platine [niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte]; non à base de sels de platine [consensus informel; niveau de preuve : faible; force de la recommandation : forte]).

NICE, 2020 [38]

Traitement de deuxième intention après pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %) :

  • Lors d’une progression après le pembrolizumab pour le traitement du CPNPC d’histologie non épidermoïde, le pemetrexed avec du carboplatine ou un autre doublet à base de sels de platine sont recommandés (recommandation non gradée).
  • Lors d’une progression après le pembrolizumab pour le traitement du CPNPC d’histologie épidermoïde, la gemcitabine ou la vinorelbine avec le cisplatine ou le carboplatine sont recommandés (recommandation non gradée).

Traitement de troisième intention (PD-L1 ≥ 50 %) :

  • Le nintédanib en combinaison avec le docétaxel est recommandé dans le cadre de son autorisation commerciale, comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé, métastatique ou localement récurrent d’histologie adénocarcinome qui a progressé après une chimiothérapie de première intention, seulement si la compagnie fournit le nintédanib selon l’entente commerciale dans le cadre du « patient access scheme » (recommandation non gradée). 
  • Lors d’une progression après une chimiothérapie de première intention, le docétaxel en monothérapie est recommandé pour le traitement d’un CPNPC d’histologie épidermoïde (recommandation non gradée).

Thérapies subséquentes post-immunothérapie + chimiothérapie

ESMO, 2020 [34, 35]

  • Pour les patients dont la maladie progresse cliniquement ou radiologiquement après un traitement de première intention et qui présentent un ECOG de 0-2, un traitement de deuxième intention devrait être offert, qu’ils aient reçu ou non un traitement d’entretien [I,A].

NCCN, V8.2020 [36]

  • Pour les patients avec un CPNPC métastatique qui a progressé après un traitement de première intention avec un inhibiteur PD-1/PD-L1 associé à une chimiothérapie, une thérapie subséquente avec du docétaxel (avec ou sans ramucirumab), du pemetrexed (histologie non épidermoïde seulement) ou de la gemcitabine est recommandée, s'ils n'ont pas été administrés précédemment (recommandation non gradée).

NICE, 2020 [38]

Traitement de deuxième intention après une combinaison à base d’atézolizumab ou de pembrolizumab :

  • Le nintédanib en combinaison avec le docétaxel est recommandé dans le cadre de son autorisation commerciale, comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé, métastatique ou localement récurrent, d’histologie adénocarcinome qui a progressé après une chimiothérapie de première intention, seulement si la compagnie fournit le nintédanib selon l’entente commerciale dans le cadre du « patient access scheme » (recommandation non gradée). 
  • Le docétaxel en monothérapie est également recommandé (recommandation non gradée). 

Thérapies subséquentes post-doublet de chimiothérapie

ESMO, 2020 [34, 35]

  • Pour les patients dont la maladie progresse cliniquement ou radiologiquement après un traitement de première intention et qui présentent un ECOG de 0-2, un traitement de deuxième intention devrait être offert, qu’ils aient reçu ou non un traitement d’entretien [I,A].
  • Une tendance générale dans toutes les études de phase III évaluant une immunothérapie comme traitement de deuxième intention (nivolumab, pembrolizumab et atézolizumab vs docétaxel) indique une meilleure efficacité des agents ciblant PD-1/PD-L1 chez les patients avec une expression élevée de PD-L1 en comparaison avec ceux qui ont une expression de PD-L1 plus faible/négative. Cependant, tous les patients peuvent avoir un bénéfice de survie et d’innocuité avec les agents anti-PD-1/PD-L1 comparativement au docétaxel [I,A].
  • Les inhibiteurs anti-PD-1 et PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab et atézolizumab) sont les traitements de choix pour la plupart des patients avec un CPNPC avancé précédemment traités, peu importe le niveau d’expression de PD-L1 [I,A].
  • Le nivolumab est recommandé pour le traitement du CPNPC d’histologie épidermoïde [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 5] et non épidermoïde [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 5].
  • Le pembrolizumab est recommandé pour les patients avec un CPNPC précédemment traité dont l’expression de PD-L1 > 1 % [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 5].
  • L’atézolizumab est recommandé pour les patients avec un CPNPC avancé précédemment traité avec une ou deux lignes de chimiothérapie antérieure [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 5].
  • Pour les patients qui ne peuvent pas recevoir de l’immunothérapie, une deuxième ligne de chimiothérapie est recommandée. Des options comparables de traitements sont le pemetrexed pour l’histologie non épidermoïde seulement ou le docétaxel, avec un profil d’innocuité plus favorable pour le pemetrexed [I,B].
  • Le traitement peut être prolongé si la maladie est contrôlée et la toxicité, acceptable [II,B].
  • L’association nintédanib/docétaxel est une option thérapeutique pour les patients avec un CPNPC qui progresse après une chimiothérapie ou une immunothérapie antérieure [II,B].
  • L’association ramucirumab/docétaxel est une option thérapeutique pour les patients présentant un ECOG 0-2 avec un CPNPC qui progresse après une chimiothérapie ou une immunothérapie de première intention [I,B].
  • La combinaison de paclitaxel et de bévacizumab est une autre option de traitement [I,C], mais n’est pas approuvée par l’EMA.
  • L’erlotinib représente une option thérapeutique potentielle de deuxième et de troisième intentions en particulier pour les patients qui ne peuvent pas recevoir une immunothérapie de deuxième intention, avec un statut de l’EGFR inconnu ou de type sauvage [II,C].
  • L’afatinib est une option potentielle pour les patients avec un CPNPC avancé d’histologie épidermoïde et un ECOG de 0-2, avec un statut de l’EGFR inconnu ou de type sauvage et qui ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie ou d’immunothérapie [I,C; ESMO-MCBS v1.1 score 2].

NCCN, V8.2020 [36]

  • Il est recommandé d’utiliser des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire comme thérapies subséquentes pour les patients avec un CPNPC métastatique qui ne présente pas d’altérations génétiques et qui ont progressé durant ou après un traitement systémique initial cytotoxique s’ils n’ont pas été administrés antérieurement (catégorie 1). 
  • Le nivolumab est recommandé comme traitement subséquent du CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde (catégorie 1, préféré).
  • Le pembrolizumab est recommandé comme thérapie subséquente pour les patients avec un CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde qui exprime PD-L1 ≥ 1 % (catégorie 1, préféré).
  • L’atézolizumab est aussi recommandé comme traitement subséquent du CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde (catégorie 1, préféré).
  • Si les patients ne peuvent pas tolérer l’immunothérapie, une chimiothérapie est recommandée (docétaxel avec ou sans ramucirumab, ou la gemcitabine, ou le pemetrexed [histologie non épidermoïde] s’ils n’ont pas été reçus antérieurement) (catégorie 2A).
  • L’erlotinib et l’afatinib ne sont pas recommandés comme traitements de deuxième intention pour les carcinomes épidermoïdes (recommandation non gradée).
  • Une thérapie subséquente est recommandée après une deuxième progression de la maladie pour certains patients avec un CPNPC avancé et un ECOG 0-2 si les agents suivants n’ont pas été administrés : 1) inhibiteurs du point de contrôle immunitaire incluant le nivolumab, le pembrolizumab et l’atézolizumab (catégorie 2A pour tous); 2) docétaxel avec ou sans ramucirumab (catégorie 2B pour les deux); 3) gemcitabine (catégorie 2B); ou 4) pemetrexed (non épidermoïde seulement) (catégorie 2B). 

ASCO, 2017 [37]

Pour les patients sans mutation tumorale activatrice de l’EGFR ou de réarrangement des gènes ALK et ROS1 et avec un statut de performance de 0 ou 1 (et un statut de performance de 2 si approprié) :

  • Pour les patients avec un niveau d’expression de PD-L1 élevé (≥ 1 %), sans contre-indications, qui ont reçu une chimiothérapie de première intention et quoi n’ont pas reçu d’immunothérapie antérieurement, le nivolumab, le pembrolizumab ou l’atézolizumab en monothérapie est recommandé (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • Pour les patients avec un niveau d’expression de PD-L1 inconnu ou négatif (< 1 %), sans contre-indications, qui ont reçu une chimiothérapie de première intention, le nivolumab ou l’atézolizumab ainsi qu’une variété de combinaisons de chimiothérapies cytotoxiques sont recommandés (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte).
  • D’autres inhibiteurs du point de contrôle, une combinaison d’inhibiteurs du point de contrôle et une association de thérapies ciblant les points de contrôle immunitaire avec une chimiothérapie ne sont pas recommandés (recommandation non gradée).
  • Pour les patients qui présentent des contre-indications à recevoir une thérapie ciblant les points de contrôle immunitaire après une chimiothérapie de première intention, le docétaxel est recommandé (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).
  • Pour les patients avec un carcinome d’histologie non épidermoïde qui n’ont pas reçu de pemetrexed antérieurement, le pemetrexed est recommandé (niveau de preuve : intermédiaire; force de la recommandation : modérée).

NICE, 2020 [38]

Traitement de deuxième intention lorsque PD-L1 est négatif :

  • Lors d’une progression après une chimiothérapie de première intention, il est recommandé d’utiliser l’atézolizumab et le nivolumab ou du docétaxel (recommandation non gradée).
  • L’atézolizumab est recommandé comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique épidermoïde ou non épidermoïde chez des adultes qui ont reçu une chimiothérapie (et une thérapie ciblée s’ils ont une tumeur positive pour EGFR ou ALK), seulement si :

- l’atézolizumab est stoppé après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt si la maladie progresse et

- la compagnie fournit l’atézolizumab selon l’entente commerciale (recommandation non gradée).

  • Le nivolumab est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC d’histologie épidermoïde localement avancé ou métastatique chez des adultes après une chimiothérapie, seulement si :

- le nivolumab est stoppé après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt si la maladie progresse et

- les conditions de l’entente de gestion sont suivies (recommandation non gradée).

Traitement de deuxième intention lorsque PD-L1 est compris entre 1 et 49 % :

  • Lors d’une progression après une chimiothérapie de première intention, il est recommandé d’utiliser l’atézolizumab, le nivolumab et le pembrolizumab ou le docétaxel (recommandation non gradée).
  • L’atézolizumab est recommandé comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique épidermoïde ou non épidermoïde chez des adultes qui ont reçu une chimiothérapie (et une thérapie ciblée s’ils ont une tumeur positive pour EGFR ou ALK), seulement si :

- l’atézolizumab est stoppé après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt si la maladie progresse et

- la compagnie fournit l’atézolizumab selon l’entente commerciale (recommandation non gradée).

  • Le nivolumab est recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC d’histologie épidermoïde localement avancé ou métastatique chez des adultes après une chimiothérapie, seulement si :

- le nivolumab est stoppé après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt si la maladie progresse et

- les conditions de l’entente de gestion sont suivies (recommandation non gradée).

  • Le nivolumab est également recommandé dans le cadre du Cancer Drugs Fund comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique d’histologie non épidermoïde chez des adultes après une chimiothérapie, seulement si :

- leurs tumeurs sont positives pour PD-L1,

- le nivolumab est stoppé après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt si la maladie progresse et

- les conditions de l’entente de gestion sont suivies (recommandation non gradée).

  • Le pembrolizumab est recommandé comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique d’histologie épidermoïde et non épidermoïde positif pour PD-L1 chez les adultes qui ont reçu au moins une chimiothérapie (et une thérapie ciblée s’ils ont une tumeur EGFR ou ALK positive), seulement si :

- le pembrolizumab est stoppé après deux ans de traitement ininterrompu ou plus tôt si la maladie progresse et

- la compagnie fournit le pembrolizumab conformément à l’accord commercial établi avec NHS England (recommandation non gradée).  

  • Le nintédanib en combinaison avec le docétaxel est recommandé dans le cadre de son autorisation commerciale, comme une option pour le traitement du CPNPC localement avancé, métastatique ou localement récurrent d’histologie adénocarcinome qui a progressé après une chimiothérapie de première intention, seulement si la compagnie fournit le nintédanib selon l’entente commerciale dans le cadre du « patient access scheme » (recommandation non gradée). 

CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules; EMA : European Medicines Agency; ESMO-MCBS : ESMO - Magnitude of Clinical Benefit Scale.

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3.9.3 CPNPC, EGFR muté

Les patients atteints d’un CPNPC qui présente une mutation activatrice du gène de l’EGFR devraient bénéficier des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant l’EGFR, car ils sont associés à une augmentation de la survie sans progression comparativement à la chimiothérapie. 

L’osimertinib est recommandé comme traitement de première intention. Il représente l’option à privilégier. 

Le géfitinib et l’afatinib sont inscrits aux listes des médicaments disponibles au Québec comme options supplémentaires de traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation activatrice de l’EGFR. L’afatinib est associé à une toxicité plus importante par rapport au géfitinib.

1) Osimertinib 

L’étude FLAURA est une étude de phase III, réalisée en double insu, qui a comparé l’efficacité et l’innocuité de l’osimertinib (mécanisme d’action) par rapport à un ITK de l’EGFR de première génération (géfitinib ou erlotinib) [1]. Les patients avec des métastases cérébrales neurologiquement stables ont été inclus dans l’étude. 

L’osimertinib a été associé à un bénéfice de survie sans progression (HR = 0,46 [IC95 % 0,37-0,57], p < 0,001), avec un gain médian de 8,7 mois, par rapport aux ITK standards pour tous les sous-groupes étudiés, y compris chez les patients présentant des métastases cérébrales (HR = 0,47 [IC95 % 0,30-0,74]). Les investigateurs avaient prévu une analyse selon une approche hiérarchisée (SSP, puis SG et enfin SSP au SNC). Comme les données de survie globale n’étaient pas matures au moment de la publication, le bénéfice de l’osimertinib pour la survie sans progression au SNC est considéré comme exploratoire. Depuis, les données de survie globale ont été publiées et ont montré un bénéfice significatif en termes de survie globale en faveur de l’osimertinib (gain : 6,8 mois, HR = 0,80 [IC95 % 0,64-1,00], p = 0,046) [2]. La réponse tumorale objective a été similaire dans les deux groupes (tableau ci-dessous). 

Concernant l’innocuité, l’osimertinib a été mieux toléré que les ITK de première génération, avec moins d’effets indésirables de grades ≥ 3 (34 % vs 45 %). Les effets indésirables de tous grades liés à l’administration d’osimertinib ont été les stomatites (29 % vs 20 %), la dyspnée (13 % vs 7 %) et les céphalées (12 % vs 7 %) [1].

L’osimertinib est inscrit aux listes des médicaments d’exception disponibles au Québec pour le traitement de première intention du CPNPC localement avancé ou métastatique, présentant une mutation activatrice de l’EGFR (tableau des médicaments)

Étude randomisée qui a évalué le bénéfice clinique associé à l’osimertinib pour le traitement de première intention chez des patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique présentant une mutation dans le gène EGFR

Étude

Traitements comparés

Critères d’admissibilité distinctifs

SSP

médianes et HR

(A vs B)

SG

médianes et HR

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

FLAURA

Soria et coll. 2018 [1]

Ramalingam et coll. 2019 [2]

n = 556

Suivis médians :

A) 15,0 mois (SSP);  35,8 mois (SG)

B) 9,7 mois (SSP); 27,0 mois (SG)

A) Osimertinib

B) Géfitinib ou erlotinib

-Internationale (pts non asiatiques : 38 %)

-Tumeurs EGFRmut+

(Del exon 19 ou L858R)

-Exclusion : pts avec méta. cérébrales neurologiquement instables

18,9 vs 10,2 mois

HR* = 0,46 

(IC95 % 0,37-0,57)

p < 0,001

Immature (25 % maturité)

NA

HR1 = 0,63 

(IC95 % 0,45-0,88)

p = 0,0072

80 % vs 76 %

p = 0,24

38,6 vs 31,8 mois

HR3 = 0,80

(IC95 % 0,64-1,00)

p = 0,046

Del : délétion génétique; EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; méta. : métastases; NA : non atteintes; pts : patients; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs.
* Paramètre d’évaluation primaire
1. Crossover prévu et recommandé au moment de la progression (43 % des patients dans le groupe ayant reçu un inhibiteur de l’EGFR standard ont reçu de l’osimertinib).
2. Le résultat est non significatif, car le seuil α de l’analyse intermédiaire prévu dans l’étude devait être de 0,0015.
3. 31 % des patients dans le groupe ayant reçu un inhibiteur de l’EGFR standard ont reçu de l’osimertinib.

2) Géfitinib

Quatre études de phase III ont été répertoriées concernant l’efficacité et l’innocuité du géfitinib (mécanisme d’action) comme traitement de première intention chez les patients atteints d’un CPNPC de stade avancé, en comparaison avec une chimiothérapie composée d’un doublet à base de sels platine [3, 4, 5, 6]. Les patients inclus dans ces études étaient exclusivement asiatiques. Trois de ces études ont montré que le géfitinib était associé à un avantage significatif de survie sans progression, avec un gain médian allant de 1,7 mois à 5,4 mois (HR entre 0,30 et 0,48), en comparaison avec une chimiothérapie standard, chez les patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR. La réponse tumorale objective a également été en faveur du géfitinib (augmentation d’un facteur de 2 environ; voir le tableau ci-dessous). Aucun gain de survie globale n’a été observé dans ces études. Cependant, un taux important de patients dans le groupe chimiothérapie a reçu un ITK de l’EGFR à la progression de la maladie (> 60 %), ce qui a pu réduire l’ampleur de l’effet (notes en bas du tableau ci-dessous). 

Une méta-analyse, publiée en 2011, qui combine ces quatre études, a mis en évidence que le profil de toxicité du géfitinib était généralement plus favorable que celui associé à une chimiothérapie, avec notamment moins de fatigue (18 % vs 46 % respectivement, OR = 0,24, p < 10-15), moins de nausées (17 % vs 51 %, OR = 0,19, p < 10-15) et une toxicité hématologique moindre (ex. des neutropénies de grades ≥ 3 : 3 % vs 69 %, OR = 0,01, p < 10-15). Les effets indésirables les plus souvent rencontrés liés à l’administration du géfitinib ont été le rash cutané (69 % vs 21 %, OR = 8,19, p < 10-15) et la diarrhée (46 % vs 22 %, OR = 3,15, p < 10-15). Par ailleurs, les patients qui ont reçu le géfitinib ont eu une meilleure qualité de vie que ceux ayant reçu une chimiothérapie [3, 4, 5, 67]. 

Le géfitinib est inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement de première intention du CPNPC localement avancé ou métastatique, présentant une mutation activatrice de l’EGFR (tableau des médicaments).

Études randomisées qui ont évalué le bénéfice clinique associé au géfitinib comme traitement de première intention chez des patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique présentant une mutation dans le gène EGFR

Étude

Traitements comparés

Critères d’admissibilité distinctifs

SSP

médianes et HR 

(A vs B)

SG

médianes et HR 

(A vs B)

TRO selon RECIST

(A vs B)

WJTOG 3405 

Mitsudomi et coll. 2010 [5]

Yoshioka et coll. 2019 [8]

n = 172

Suivis médians : 81 jours (SSP);

59,1 mois (SG)

A) Géfitinib

B) Cispl. + docé.

-Pts japonais

-Tumeurs EGFRmut+

(Del exon 19 ou L858R)

-Exclusion : méta. cérébrales symptomatiques

9,2 vs 6,3 mois

HR* = 0,489 

(IC95 % 0,336-0,710)

p < 0,0001

34,9 mois vs 37,3 mois

HR1 = 1,252 

(IC95 % 0,883-1,775)

p = 0,207

62,1 % vs 32,2 %

P < 0,0001

NEJ002

Maemondo et coll. 2010 [6

Inoue et coll. 2013 [9]

n = 228

Suivis médians : 

527 jours (SSP); 704 jours (SG)

A) Géfitinib

B) Carbo. + pacli.

-Pts japonais

-Tumeurs EGFRmut+

-Tumeurs sans EGFRmut T790M

-Exclusion : méta. cérébrales symptomatiques

-Stades IIIB-IV ou rechute postopératoire

10,8 vs 5,4 mois

HR* = 0,30 

(IC95 % 0,22-0,41)

p < 0,001

27,7 vs 26,6 mois

HR2 = 0,887 

(IC95 % 0,634-1,241)

p = 0,483

73,7 % vs 30,7 %

p < 0,001 

IPASS3

Mok et coll. 2009 [3]

Fukuoka et coll. 2011 [10]

n = 1 217

n(EGFRmut+) = 261

Suivis médians : 5,6 mois (SSP);

17,0 mois (SG)

A) Géfitinib

B) Carbo. + pacli.

-Pts asiatiques

-Pts sans antécédent de tabagisme ou antécédent de tabagisme léger

-Tumeurs EGFRmut+/-

Sous-groupe EGFRmut+

9,5 vs 6,3 mois

HR = 0,48 

(IC95 % 0,36-0,64)

p < 0,001

Sous-groupe EGFRmut+

21,6 vs 21,9 mois

HR4 = 1,00

(IC95 % 0,76-1,33)

p = 0,990

Sous-groupe EGFRmut+

71,2 vs 47,3 %

p < 0,001

First-SIGNAL

Han et coll. 2012 [4]

n = 313

n(EGFRmut+) = 42

Suivi médian : 35 mois

A) Géfitinib

B) Cispl. + gem.

-Pts coréens

-Pts sans antécédent de tabagisme

-Tumeurs EGFRmut+/-

Sous-groupe EGFRmut+

8,0 vs 6,3 mois

HR = 0,544 

(IC95 % 0,269-1,100)

p = 0,086

Sous-groupe EGFRmut+

27,2 vs 25,6 mois

HR5 = 1,043 

(IC95 % 0,498-2,182)

p = nd

Sous-groupe EGFRmut+

84,6 % vs 37,5 %

p = 0,002

Carbo. : carboplatine; cispl. : cisplatine; Del. : délétion génétique: docé : docétaxel; EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase; méta. : métastases; NA : non atteinte; nd : non disponible; pacli. : paclitaxel; pts : patients; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire
1. 90,7 % des patients dans le groupe chimiothérapie ont reçu un ITK de l’EGFR à la progression de la maladie.
2. 98,2 % des patients dans le groupe chimiothérapie ont reçu du géfitinib à la progression de la maladie.
3. Étude de non-infériorité.
4. 64,3 % des patients du groupe EGFR+ traités par carbo./pacli. ont reçu des ITK de l’EGFR à la progression de la maladie.
5. 75 % des patients (population totale) traités par cispl./gem. ont reçu des ITK de l’EGFR à la progression de la maladie.

3) Afatinib

Deux études de phase III (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) ont comparé l’afatinib (mécanisme d’action) à une chimiothérapie standard à base de sels de platine (LUX-Lung 3 : cisplatine et pemetrexed; LUX-Lung 6 : cisplatine et gemcitabine) comme traitement de première intention chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, présentant une mutation de l’EGFR [11, 1213]. Ces deux études ont montré que l’utilisation de l’afatinib était associée à une augmentation de la survie sans progression comparativement à une chimiothérapie standard (LUX-Lung 6 : HR = 0,28 et LUX-Lung 3 : HR = 0,58, p < 0,001 pour les deux). Le taux de réponse objective a également été en faveur de l’afatinib (augmentation d’un facteur > 2) (tableau ci-dessous). La survie globale a été similaire dans les deux études pour les patients traités à l’afatinib et ceux traités avec une chimiothérapie. Cependant, un taux important de crossover a été observé (> 56 %), ce qui a pu limiter l’ampleur de l’effet (notes au bas du tableau ci-dessous) [11, 1213]. Les analyses de sous-groupes concernant le type de mutations étudié (délétion dans l’exon 19, mutation ponctuelle L858R) des études LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 ainsi que l’analyse combinée exploratoire, réalisée à la suite de ces deux études, ont montré que la survie globale était supérieure dans le groupe traité à l’afatinib comparativement au groupe traité avec la chimiothérapie, spécifiquement dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec une délétion dans l’exon 19 (HR = 0,59 [IC95 % 0,45-0,77]) mais pas pour les tumeurs présentant une substitution (tableau ci-dessous) [13].

L’étude randomisée de phase IIb LUX-Lung 7 a comparé l’efficacité et l’innocuité de l’afatinib à celles du géfitinib pour le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique, porteur de mutations de l’EGFR (délétion dans l’exon 19, L858R) [14, 15]. Une stratification a été faite sur le type de mutation de l’EGFR et la présence ou non de métastases cérébrales. Cette étude a montré un faible gain de l’afatinib par rapport au géfitinib concernant la survie sans progression (médianes : 11,0 vs 10,9 mois, HR = 0,73 [IC95 % 0,57-0,95], p = 0,017). La réponse tumorale objective a également été plus élevée dans le groupe traité avec l’afatinib (70 % vs 56 %, p = 0,0083) (tableau ci-dessous). Les données de survie globale n’ont pas été significativement différentes [14]. Les analyses de sous-groupes n’ont pas montré de différences significatives entre le groupe traité à l’afatinib et le groupe traité au géfitinib en fonction du type de mutations présentées par la tumeur (délétions dans l’exon 19 ou L858R) pour tous les paramètres étudiés (tableau ci-dessous) [14, 15].

D’autre part, une toxicité sévère liée au traitement a été plus fréquemment rapportée chez les patients traités à l’afatinib, comparativement au géfitinib (11 % vs 4 %), avec la survenue plus commune d’effets indésirables de grades ≥ 3, comme la diarrhée (13 % vs 1 %), le rash ou l’acné (9 % vs 3 %) et la fatigue (6 % vs 0 %). En revanche, une augmentation des enzymes hépatiques (grades ≥ 3) (9 % vs 0 %) a été observée dans le groupe traité au géfitinib [14, 15].

L’afatinib est une des options thérapeutiques inscrites aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement de première intention du CPNPC de stade avancé (tableau des médicaments). En raison d’une plus grande toxicité de l’afatinib, le géfitinib est habituellement préféré à l’afatinib.

Études randomisées qui ont évalué le bénéfice clinique associé à l’afatinib dans le traitement de première intention chez des patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique présentant une mutation dans le gène EGFR

Étude

Traitements comparés

Critères d’admissibilité distinctifs

SSP

médianes et HR

(A vs B)

SG

médianes et HR

(A vs B)

TRO selon 

RECIST v1.1

(A vs B)

ITK anti-EGFR vs chimiothérapie

LUX-Lung 6

Wu et coll. 2014 [11]

Yang et coll. 2015 [13]

n = 364

Random. 2:1

Suivis médians : 16,6 mois (SSP);

33 mois (SG)

A) Afatinib

B) Cispl. + gem.

-Pts asiatiques 

-Tumeurs EGFRmut+

-Exclusion : méta. cérébrales en prog.

Global

11,0 vs 5,6 mois

HR* = 0,28 

(IC95 % 0,20-0,39)

p < 0,0001

23,1 vs 23,5 mois

HR1 = 0,93

(IC95 % 0,72-1,22)

p = 0,61

 

66,9 % vs 23,0 %

p < 0,0001


 

LUX-Lung 3

Sequist et coll. 2013 [12

Yang et coll. 2015 [13]

n = 345

Random. 2:1

Suivis médians : 16,4 mois (SSP);

41 mois (SG)

A) Afatinib

B) Cispl. + pem.

-Internationale (pts non asiatiques : 28 %)

-Tumeurs EGFRmut+

-Exclusion : méta. cérébrales en prog.

Global

11,1 vs 6,9 mois

HR* = 0,58 

(IC95 % 0,43-0,78)

p = 0,001

28,2 vs 28,2 mois

HR2 = 0,88

(IC95 % 0,66-1,17)

p = 0,39

56 % vs 23 %

p < 0,001

Analyse combinée

LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 

Yang et coll. 2015 [13]

n = 709

A) Afatinib

B) CT

-Internationale (pts non asiatiques : 14 %)

-Tumeurs EGFRmut+

-Exclusion : méta. cérébrales en prog.

Global 

nd

25,8 vs 24,5 mois

HR = 0,91

(IC95 % 0,75-1,11)

p = 0,37

nd

Del19 (n = 355)

nd

HR = 0,59

(IC95 % 0,45-0,77)

nd

L858R (n = 276)

nd

HR = 1,25

(IC95 % 0,92-1,71)

nd

ITK anti-EGFR vs ITK anti-EGFR

 

LUX-Lung 7

Park et coll. 2016 [14]

Paz-Ares et coll. 2017 [15]

Phase IIB randomisée

n = 319

Suivis médians : 27,3 mois (SSP); 42,6 mois (SG)

A) Afatinib

B) Géfitinib

-Internationale (pts non asiatiques : 43 %)

-Tumeurs EGFRmut+

(Del exon 19 ou L858R)

-Exclusion : méta. cérébrales en prog. ou symptomatiques

Global

11,0 vs 10,9 mois

HR* = 0,73

(IC95 % 0,57-0,95)

p = 0,017

27,9 vs 24,5 mois

HR*3 = 0,86

(IC95 % 0,66-1,12)

p = 0,2580

70 % vs 56 %

p = 0,0083

Del19 (n = 186)

12,7 vs 11,0 mois

HR = 0,76

(IC95 % 0,55-1,06)

30,7 vs 26,4 mois

HR = 0,83

(IC95 % 0,58-1,17)

p = 0,2841

73 % vs 66 %

L858R (n = 132)

10,9 vs 10,8 mois

HR = 0,71

(IC95 % 0,48-1,06)

25,0 vs 21,2 mois

HR = 0,91

(IC95% 0,62-1,36)

p = 0,6585

66 % vs 42 %

Cispl. : cisplatine; CT : chimiothérapie; Del. : délétion génétique; EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase; méta. : métastases; nd : non disponible; pem. : pemetrexed; prog. : progression; pts : patients; random. : randomisation; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire
1. 56 % des patients dans le groupe chimiothérapie ont reçu un inhibiteur de l’EGFR à la progression de la maladie.
2. 75 % des patients dans le groupe chimiothérapie ont reçu un inhibiteur de l’EGFR à la progression de la maladie.
3. 76,8 % des patients du groupe géfitinib et 72,6 % des patients du groupe afatinib ont reçu des traitements subséquents à la progression de la maladie.

Les mutations moins fréquentes de l’EGFR

Certaines études rétrospectives réalisées sur un nombre relativement faible de patients par mutations (n = 1 à 78) ont suggéré que les tumeurs présentant des mutations moins fréquentes de l’EGFR (environ 10 % des tumeurs présentant des mutations de l’EGFR) étaient moins sensibles aux ITK de première génération que celles avec des mutations communes (délétion dans l’exon 19, L858R) (RTO ~ 40 % [IC95 % 11,1 % à 88,9 %] pour les mutations moins fréquentes) [16, 1718]. 

Une analyse post-hoc des études prospectives LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 a montré que l’afatinib présentait une activité (RTO = 71,1 %) en présence de certaines mutations, notamment G719X (exon 18), L861Q et S768I (exon 21) [19]. En revanche, cette étude ne permet pas d’affirmer que l’afatinib est une meilleure option que la chimiothérapie pour les patients présentant une mutation moins fréquente [19]. Dans l’étude LUX-Lung 7, seuls les patients présentant un CPNPC avec les mutations communes de l’EGFR ont été inclus, ce qui n’a pas permis d’établir une comparaison directe entre l’afatinib et le géfitinib pour les CPNPC ayant des mutations moins fréquentes de l’EGFR [14].

Une étude rétrospective a comparé l’efficacité du géfitinib à celle de l’afatinib relativement aux mutations communes et aux mutations moins fréquentes de l’EGFR [20]. Cette étude a montré une supériorité statistiquement significative de l’afatinib comparativement au géfitinib pour les CPNPC ayant des mutations moins fréquentes. Cependant, les groupes étaient non randomisés et déséquilibrés pour plusieurs caractéristiques (ex. l’ECOG, le stade de la maladie) et le nombre de patients présentant des mutations moins fréquentes était faible (n = 18). Ces limites ne permettent pas de conclure à la supériorité de l’afatinib par rapport au géfitinib concernant les mutations moins fréquentes et d’apporter une recommandation pour la pratique clinique. La FDA a ajouté une indication pour l’afatinib concernant les mutations non communes de l’EGFR (L861Q, G719X et S768I) [21, 22].

4) Mutations de l’EGFR et PD-L1 ≥ 50 %

Pour les patients atteints d’un CPNPC qui présente une mutation activatrice de l’EGFR et une expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 %, un ITK ciblant l’EGFR est toujours recommandé en première intention. 

Dans l’étude de phase III KEYNOTE-024, évaluant le bénéfice clinique associé au pembrolizumab pour le traitement de première intention du CPNPC, les patients présentant des mutations de l’EGFR et de l’ALK ont été exclus d’emblée [23]. Une étude de phase II non comparative, (recrutement de 25 patients prévu) a évalué l’efficacité clinique du pembrolizumab chez des patients dont la tumeur présentait une mutation de l’EGFR et un niveau d’expression tumorale ≥ 1 %, et qui n’avaient pas été traités auparavant par un ITK [24]. Une majorité de ces patients présentaient des tumeurs exprimant PD-L1 à plus 50 % (73 %). Cette étude a été arrêtée prématurément (11 patients traités), car aucune réponse tumorale satisfaisante n’a été observée chez ces patients à la suite du traitement avec le pembrolizumab. Seulement un patient a présenté une réponse tumorale objective (9 %), mais après une réévaluation du statut mutationnel tumoral, la tumeur n’avait pas de mutation de l’EGFR. Sept patients (64 %) ont présenté une maladie stable, dont un qui a continué à recevoir du pembrolizumab. La survie sans progression estimée pour les 10 patients traités a été de 119 jours [24]. 

Des résultats similaires ont été observés dans une étude rétrospective, comparant le taux de réponse de l’immunothérapie chez des patients présentant des tumeurs avec une mutation de l’EGFR (n = 22) ou un réarrangement de l’ALK (n = 6) avec des tumeurs sans mutation pour l’EGFR ou sans réarrangement de l’ALK (n = 30). La plupart des patients avaient reçu des traitements subséquents antérieurement (82 %). Une réponse tumorale objective plus faible a été observée dans le groupe de patients présentant des mutations pour l’EGFR ou des réarrangements de l’ALK (TRO [EGFR mut+/ALK réarrangé+] = 3,6 % vs TRO [EGFR mut-/ALK réarrangé-] = 23,3 %) [25]. Cette étude possède cependant des limites méthodologiques importantes (étude rétrospective, faible nombre de patients, groupes déséquilibrés pour plusieurs facteurs). 

D’autre part, les analyses de sous-groupes incluses dans les études de phase III évaluant le bénéfice clinique de l’immunothérapie (nivolumab, pembrolizumab et atézolizumab) comme traitement de deuxième intention par rapport à une chimiothérapie, et portant sur le sous-groupe EGFR muté, ont montré une efficacité moindre de l’immunothérapie par rapport à la population ne présentant pas de mutations de l’EGFR (détails) [26. 2728].

L’étude IMPower150 a évalué le bénéfice clinique apporté par l’ajout de l’atézolizumab au bévacizumab et à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) [29]. Une analyse exploratoire a porté sur les patients dont la tumeur présentait une mutation de l’EGFR, qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure mais qui devaient avoir présenté une progression ou une intolérance à un ou plusieurs ITK. Chez ces patients (n = 79), un avantage numérique non significatif a été observé en faveur du groupe ayant reçu un traitement à base d’atézolizumab comparativement au groupe n’ayant pas reçu l’atézolizumab concernant la survie globale (HR = 0,61 [IC95% 0,29-1,28]) et la survie sans progression (gain médian : 3,3 mois, HR = 0,61 [IC95 % 0,36-1,03]).

5) Médicaments en évaluation ou non évalués par l’INESSS 

L’erlotinib en monothérapie n’a pas été évalué par l’INESSS et n’est pas inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec. 

A. Erlotinib

Trois études de phase III ont été répertoriées comparant l’erlotinib (mécanisme d’action) à un doublet de chimiothérapie dans le traitement de première intention du CPNPC avancé présentant des mutations de l’EGFR [30, 31, 3233]. L’étude OPTIMAL et l’étude ENSURE ont été réalisées chez une population asiatique et l’étude EURTAC, chez une population européenne. L’ensemble de ces études a montré que l’erlotinib était associé à une amélioration de la survie sans progression (HR entre 0,16 et 0,34), avec un gain de survie ≥ 4,5 mois (tableau ci-dessous). Aucune de ces études n’a pu mettre en évidence un avantage de survie globale. Par contre, un nombre important de patients a reçu des ITK de l’EGFR comme thérapies subséquentes (≥ 76 %) (notes au bas du tableau). L’erlotinib a été associé à un profil de toxicité plus favorable que la chimiothérapie dans l’ensemble de ces études. Les effets secondaires associés à l’erlotinib ont été le rash, la diarrhée et l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase [30, 32, 33].

L’étude CTONG 0901 a comparé l’efficacité clinique de l’erlotinib au géfitinib [34]. Aucune différence significative n’a été montrée entre les deux groupes concernant la survie sans progression, la survie globale et l’innocuité (effets indésirables de grades ≥ 3 : erlotinib : 5,4 % vs géfitinib : 1,6 %, p = 0,172) (tableau ci-dessous) [34].

L’erlotinib n’a pas été évalué par l’INESSS et n’est pas inscrit aux listes des médicaments disponibles au Québec pour le traitement de première intention du CPNPC avancé muté pour l’EGFR (tableau des médicaments).

Études randomisées qui ont évalué le bénéfice clinique associé à l’erlotinib dans le traitement de première intention des patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique présentant une mutation dans le gène EGFR

Étude

Traitements comparés

Critères d’admissibilité distinctifs

SSP

médianes et HR

(A vs B)

SG

médianes et HR

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.0 ou v1.1

(A vs B)

ITK anti-EGFR vs chimiothérapie

 

ENSURE
Wu et coll. 2015 [32]
n = 217
Suivis médians :
A) 28,9 mois et
B) 27,1 mois

A) Erlotinib
B) Cispl. + gem.

-Pts asiatiques
-Tumeurs EGFRmut+ (Del exon 19 ou L858R)
-Exclusion : méta. cérébrales

11,0 vs 5,5 mois
HR* = 0,34

(IC95 % 0,22-0,51)
p < 0,0001

26,3 vs 25,5 mois
HR1 = 0,91
(IC95 % 0,63-1,31)
p = 0,607

62,7 % vs 33,6 %2

EURTAC
Rosell et coll. 2012 [33]
n = 173
Suivis médians : A) 18,9 mois et B) 14,4 mois

A) Erlotinib
B) Platine + doce. ou gem.

-Pts européens
-Tumeur EGFRmut+
(Del exon 19 ou L858R)
-Exclusion : méta. cérébrales non contrôlées

9,7 vs 5,2 mois
HR* = 0,37
(IC95 % 0,25-0,54)
p < 0,0001

19,3 vs 19,5 mois
HR2 = 1,04
(IC95 % 0,65-1,68)
p = 0,87

64 % vs 18 %3

OPTIMAL
Zhou et coll. 2011 et 2015 [30, 31]
n = 154
Suivi médian : 15,6 mois

A) Erlotinib
B) Carbo. + gem.

-Pts chinois
-Tumeur EGFRmut+
(Del exon 19 ou L858R)
-Exclusion : méta. cérébrales non contrôlées

13,1 vs 4,6 mois
HR* = 0,16
(IC95 % 0,10-0,26)
p < 0,0001

22,8 vs 27,2 mois
HR4 = 1,19
(IC95 % 0,83-1,71)
p = 0,2663

83 % vs 36 %
p < 0,001

ITK anti-EGFR vs ITK anti-EGFR

 

CTONG 09015
Yang et coll. 2017 [34]
n = 256
Suivi médian : 22,1 mois

A) Erlotinib
B) Géfitinib

-Pts chinois
-Tumeurs EGFRmut+ (Del exon 19 ou L858R)
-Exclusion : méta. cérébrales non contrôlées

13,0 vs 10,4 mois
HR* = 0,81
(IC95 % 0,62-1,05)
p = 0,108

22,9 vs 20,1 mois
HR = 0,84
(IC95 % 0,63-1,13)
p = 0,250

56,3 % vs 52,3 %
p = 0,530

Carbo. : carboplatine; Cispl. : cisplatine; Del. : délétion génétique; Docé : docétaxel; EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); gem. : gemcitabine; HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase; méta. : métastases; pts. : patients; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs. 
* Paramètre d’évaluation primaire
1. 85,6 % des patients dans le groupe chimiothérapie ont reçu un ITK de l’EGFR à la progression de la maladie.
2. Crossover prévu et recommandé au moment de la progression (76 % à l'analyse finale).
3. Statistiques et intervalles de confiance non disponibles.

4. 77,8 % des patients du groupe ayant reçu la chimiothérapie ont reçu un ITK de l'EGFR à la progression de la maladie.

5. Étude de phase II randomisée initialement, mais un amendement a permis de convertir cette étude en phase III.

6) Médicaments dont la valeur thérapeutique n’a pas été reconnue par l’INESSS

A. Dacomitinib

L’INESSS n’a pas reconnu la valeur thérapeutique du dacomitinib (mécanisme d’action) pour le traitement de première intention du CPNPC localement avancé ou métastatique (extrait d’avis : 10 avril 2019), jugée sur la base de l’étude pivot ARCHER 1050 (tableau des médicaments), dont les résultats principaux sont présentés dans le tableau ci-dessous [3536]. Cette étude possède certaines limites concernant les validités interne et externe. De nombreuses déviations majeures au protocole ont été rapportées (49 %), ce qui remet en question la qualité de la réalisation de l’étude et potentiellement sa validité interne. La proportion de patients asiatiques était élevée, ce qui peut soulever un doute quant à sa validité externe. Les analyses de sous-groupes n’ont pas été en mesure de lever ce doute, car chez le sous-groupe des patients non asiatiques, l’effet sur la survie sans progression a été beaucoup plus modeste (HR = 0,89 [IC95 % 0,57-1,39]) [35]. 

D’autre part, les patients présentant des métastases cérébrales ont été exclus d’emblée de l’étude alors qu’ils représentent environ 30 % des patients présentant des tumeurs EGFR-positives. L’analyse des résultats de survie globale mature n’a pas montré de différence statistiquement significative dans le groupe traité au dacomitinib en raison de limites méthodologiques importantes. Ces résultats doivent être considérés comme exploratoires compte tenu de la réalisation d’une analyse selon une approche hiérarchisée (SSP, puis TRO et enfin SG). Dans cette séquence, la différence entre les deux groupes relativement au taux de réponse objective n’a pas été significative. Par ailleurs, les courbes de Kaplan-Meier n’ont pas respecté la proportionnalité des risques (rapport des risques variables dans le temps) faisant en sorte que le hazard ratio et la valeur p du test log-rank ne peuvent pas être interprétés [35, 36]. 

Une toxicité plus importante du dacomitinib a été observée par rapport à celle associée au géfitinib (diarrhée : 87 % vs 56 %; paronychie : 61 % vs 20 %; dermatite acnéiforme : 49 % vs 29 % et stomatite : 44 % 18 %). Des effets secondaires sévères liés au traitement ont également été rapportés plus fréquemment dans le groupe traité au dacomitinib (9 % vs 4 %) [35].

Étude randomisée qui a évalué le bénéfice clinique associé au dacomitinib pour le traitement de première intention chez des patients atteints d’un CPNPC de stade avancé ou métastatique présentant une mutation dans le gène EGFR

Étude

Traitements comparés

Critères d’admissibilité distinctifs

SSP

médianes et HR

(A vs B)

SG

médianes et HR

(A vs B)

TRO selon RECIST v1.1

(A vs B)

ARCHER 1050
Wu et coll. 2017 [35]
Mok et coll. 2018 [36]
n = 452
Suivis médians : 
A) 22,1 mois (SSP); 31,1 mois (SG) et 
B) 23,0 mois (SSP); 31,4 mois (SG)

A) Dacomitinib
B) Géfitinib

-Internationale (pts non asiatiques : 23 %)
-Tumeurs EGFRmut+
(Del exon 19 ou L858R)
-Exclusion : méta. cérébrales

14,7 vs 9,2 mois
HR* = 0,59 
(IC95 % 0,47-0,74)
p < 0,0001

34,1 vs 26,8 mois
HR1,2 = 0,760
(IC95 % 0,582-0,993)
p = 0,0438

75 % vs 72 %
p = 0,4234

Del : délétion génétique; EGFRmut : statut mutationnel du gène EGFR (présence [+] ou absence [-]); HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; méta. : métastases; pts : patients; SG : survie globale; SSP : survie sans progression; TRO : taux de réponse objective.
Les résultats en caractères gras sont statistiquement significatifs.
* Paramètre d’évaluation primaire
1. 62,2 % des patients du groupe géfitinib et 49,8 % des patients du groupe dacomitinib ont reçu un traitement subséquent à la progression de la maladie.
2. Non-respect de la proportionnalité des risques.

7) Consensus d’experts et guides de pratique

Organisme

Recommandations

ESMO, 2020 [37, 38]

  • Les patients avec une tumeur qui présente une mutation sensibilisatrice de l’EGFR devraient recevoir un ITK de l’EGFR, comme l’erlotinib, le géfitinib ou l’afatinib [I,A], ou le dacomitinib  [I, B; MCBS v1.1 score 3] Aucune de ces quatre options n’est préférée de manière consensuelle [IV,A].
  • L’osimertinib est maintenant considéré comme l’une des options de première intention pour les patients avec une tumeur présentant des mutations de l’EGFR sensibilisatrices [I,A; ESMO-MCBS v1.1 score 4] .
  • Tous les patients devraient être considérés pour recevoir des ITK de l’EGFR, quels que soient les paramètres cliniques en présence, notamment le statut de performance, le genre, l’exposition au tabac, l’histologie et la ligne de traitement [I,A].
  • L’association erlotinib/bévacizumab représente une option de traitement de première intention pour les patients avec une tumeur mutée pour l’EGFR [II,B; ESMO-MCBS v1.1 score 3].
  • Le ramucirumab avec l’erlotinib est associé à une SSP plus longue comparativement à l’erlotinib et le placebo dans une première analyse intermédiaire mais les résultats sont encore immatures [I,B; ESMO-MCBS v1.1 score 3]. 
  • L’addition du carboplatine et du pemetrexed au géfitinib représente une option de traitement de première intention chez les patients avec un CPNPC présentant une mutation de l’EGFR [I,B; non approuvé par l’EMA].
  • Les patients qui présentent une progression radiologique avec un effet bénéfique clinique peuvent continuer l’ITK ciblant l’EGFR [II,A].
  • Pour les patients avec un CPNPC muté pour l’EGFR avec une progression à distance localisée et un contrôle local de la maladie systémique, la continuation de l’ITK ciblant l’EGFR en combinaison avec un traitement local des sites métastatiques peut être considérée [III,B].

ASCO, 2017 [39]

  • Pour les patients présentant des mutations sensibilisatrices de l’EGFR, l’afatinib, l’erlotinib ou le géfitinib sont recommandés (niveau de preuve : élevé; force de la recommandation : forte pour chaque option). 

NCCN, V8. 2020 [40]